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Studio Clinico di fase II con atezolizumab in associazione con CArboplatin e Nab-Paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico Triplo-negativo PD-L1 positivo - Studio GIM25-CAPT

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Firma del Consenso Informato
2. Donne o uomini di età ≥18 anni
3. Adenocarcinoma mammario istologicamente o citologicamente confermato con malattia metastatica
4. Carcinoma mammario recettore-negativo (ER e PgR <10%) e HER2-negativo (IHC 0,1+ o 2+ ISH non amplificato), basato sullo stato del tumore primario e/o sulla biopsia della malattia metastatica prima di iniziare la terapia di prima linea e valutata dal laboratorio locale
5. Pazienti ER e PgR < 1% idonei a ricevere atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel come trattamento standard per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico (TNBC), indipendentemente dalla partecipazione allo studio.
6. Positività di PD-L1, definita come espressione sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore ≥1% (valutata attraverso il saggio immunoistochimico PD-L1, SP142, Ventana Medical Systems), sulla base dello stato del tumore primario e/o della biopsia sulla malattia metastatica precedente l’inizio della terapia di prima linea e valutata dal laboratorio locale
7. Disponibilità di un campione tumorale per la ricerca traslazionale
8. Idoneità alla chemioterapia di prima linea con taxani e carboplatino
9. Nessuna chemioterapia precedente o terapia sistemica target (compresa la terapia endocrina) per TNBC localmente avanzato o metastatico non operabile. È consentita precedente radioterapia per la malattia metastatica. Non è richiesto un periodo di washout minimo per la radioterapia; tuttavia, i pazienti dovrebbero riprendersi dagli effetti delle radiazioni prima dell'arruolamento
10. Chemioterapia precedente con taxani e/o carboplatino per carcinoma mammario in fase iniziale (setting neoadiuvante o adiuvante) è consentita se completata ≥12 mesi prima dell'ingresso nello studio
11. Terapia precedente con inibitori del checkpoint immunitario per carcinoma mammario in fase iniziale (setting neoadiuvante o adiuvante) è consentita se completata ≥12 mesi prima dell'ingresso nello studio
12. ECOG performance status 0 o 1
13. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
14. Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri RECIST v1.1.
15. Funzionalità ematologiche e degli organi target adeguate, definite dai risultati di laboratorio ottenuti entro 2 settimane prima del primo trattamento dello studio (Ciclo 1, Giorno 1)
16. Negatività al test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) eseguito allo screening
17. Negatività al test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) eseguito allo screening
18. Negatività al test sugli anticorpi in forma totale anti-core per l'epatite B (HBcAb) eseguito allo screening o test HBcAb positivo seguito da un test negativo del DNA del virus dell'epatite B (HBV) allo screening. Il test del DNA dell'HBV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb positivo
19. Negatività al Test sugli anticorpi per il virus dell'epatite C (HCV) allo screening o test positivo sugli anticorpi HCV seguito da un test negativo su HCV RNA allo screening. Il test su HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test positivo all’anticorpo HCV
20. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento ≤ 1% per anno o praticare astinenza (da rapporti eterosessuali) durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata se non la menopausa) e non ha subito sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie e/o utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤ 1% per anno includono la chiusura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini che rilasciano ormoni e dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita abituale e preferito dal paziente. L'astinenza periodica (ad es. metodi sintotermici o di monitoraggio dei periodi di ovulazione o post-ovulazione consultando il calendario) e la sospensione non sono metodi contraccettivi accettabili.
21. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test sierico di gravidanza entro 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento col farmaco in studio
22. Per gli uomini: praticare astinenza (dal rapporto eterosessuale) o usare metodi contraccettivi e astenersi dalla donazione di sperma.

Criteri di esclusione: 

1. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radiazione, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata, priva di evidenze che la malattia sia stata clinicamente stabile per almeno 2 settimane precedenti l'arruolamento.
2. Malattia riconosciuta del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione delle metastasi del SNC asintomatiche trattate, purché siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
    a) Nessuna esigenza in corso per una terapia a base di corticosteroidi per la malattia del SNC (sono ammessi anticonvulsivanti a dose stabile)
    b) Nessuna radiaterapia stereotassica durante i 7 giorni precedenti l’arruolamento o radioterapia integrale dell’encefalo nei 14 giorni precedenti l’arruolamento
    c) Nessuna evidenza di progressione o emorragia successiva al completamento della terapia diretta al SNC
Nota: i pazienti con nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate durante lo scan di screening devono ricevere radioterapia e/o chirurgia di tali metastasi. Dopo il trattamento, questi pazienti possono essere eleggibili, se tutti i criteri sopra citati sono soddisfatti.
3. Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite (Nota: sono ammessi pazienti con cateteri permanenti, come PleurX®)
4. Dolore non controllato correlato al tumore
    a) I pazienti che assumono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
    b) Le lesioni sintomatiche (ad es. metastasi ossee o metastasi che causano una compressione dei nervi) da sottoporre a radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere liberi dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo di recupero minimo.
    c) Le lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad es. metastasi epidurali che attualmente non sono associate a compressioni del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per una terapia loco-regionale se necessario prima dell'arruolamento.
5. Ipercalcemia non controllata (calcio ionizzato >1,5 mmol/L [>6 mg/dL] o calcio sierico [non corretto per albumina] > 3 mmol/L [>12 mg/dL] o calcio sierico corretto >ULN) o ipercalcemia clinicamente significativa (sintomatica)
    a) Sono idonei i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab nello specifico per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia (sintomatica)clinicamente significativa.
6. Neoplasie diverse da TNBC nei 5 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattate con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, o cancro uterino di stadio I)
7. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio
8. Evidenza di malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influenzare l’aderenza al protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia epatica (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
9. Malattie cardiovascolari significative, come malattia cardiaca classificata secondo la New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la prima dose, aritmie instabili o angina instabile
    a) I pazienti con una nota frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% saranno esclusi
    b) I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra, o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile ottimizzato secondo il parere del medico curante, se necessario consultando un cardiologo
10. Presenza di un elettrocardiogramma anormale (ECG) clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso il blocco di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, evidenza di precedente infarto del miocardio o intervallo QT corretto usando la formula ‘Fridericia’ (QTcF) >470 ms dimostrato da almeno due ECG consecutivi
11. Infezione grave che richiede trattamento con antibiotici nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento, incluse, ma solo, infezioni che richiedono il ricovero o antibiotici per via endovenosa, come batteriemia o polmonite grave
12. Procedure chirurgiche maggiori fino a 4 settimane precedenti l'arruolamento o presagio della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio non a scopo diagnostico
Nota: il posizionamento di catetere (i) di accesso venoso centrale (ad es. Porta o simile) non è considerato una procedura chirurgica maggiore ed è quindi consentito
13. Trattamento con terapia sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
14. Storia di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
15. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) o qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab 
16. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide (AR), malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla (SM), vasculite o glomerulonefrite
(Nota: i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato trattati con una dose stabile di ormoni sostitutivi della tiroide e pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato da un regime di insulina stabile possono essere eleggibili per questo studio)
17. Precedenti trapianti di cellule staminali allogeniche o organi solidi
18. Storia di fibrosi polmonare idiopatica (IPF, inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (ad es. Bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC di screening del torace. (Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni [fibrosi])
19. Positività al test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
20. Epatite B attiva (positività al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o al test del virus dell'epatite B [HBV] tramite reazione a catena della DNA polimerasi [PCR] allo screening) o epatite C attiva (positività al test dell'anticorpo del virus dell'epatite C allo screening). Nota:
    - Sono eleggibili i pazienti con infezione da HBV passata o infezione da HBV risolta (definita da negatività al test dell'HBsAg e dell'HBV DNA ma positività al test dell'anticorpo anti-core per l’epatite B [HBcAb])
    - I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili solo se PCR è negativo per l'acido ribonucleico HCV (RNA)
21. Pazienti attualmente in trattamento con terapia antivirale per HBV
22. Tubercolosi attiva
23. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane precedenti l'arruolamento o presagio che durante lo studio sarà richiesto un vaccino vivo attenuato
Nota: i pazienti devono concordare a non ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nei 28 giorni precedenti dell'arruolamento, durante il trattamento o duranti i 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
24. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (incluso ma non limitato a interferoni o interleuchina [IL] -2) nelle 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale ha durata maggiore) precedenti l'arruolamento
25. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (incluso ma non limitato a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomide e agenti con fattore di necrosi antitumorale [TNF]) durante le 2 settimane precedenti l'arruolamento o presagio di trattamento necessario con farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio
    a. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio (≤ 10 mg prednisone o equivalente per via orale) possono essere arruolati
    b. I pazienti con una storia di reazione allergica al contrasto endovenoso che richiedono un pre-trattamento con steroidi devono sottoporsi a risonanza magnetica al baseline e alle successive valutazioni tumorali
    c. È consentito l'uso di corticosteroidi (≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente) per malattia polmonare ostruttiva cronica, di mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per pazienti con ipotensione ortostatica e di corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per insufficienza surrenalica
26. Scarso accesso venoso periferico
27. Abuso illecito di droghe o alcool nei12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dello sperimentatore
28. Qualsiasi altra grave condizione medica o anomalia nei test di laboratorio clinici che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio
29. Storia di reazioni di ipersensibilità al nab-paclitaxel
30. Storia di reazioni di ipersensibilità al carboplatino

Numero di pazienti previsti: 

104

Schema di trattamento: 

- Atezolizumab alla dose fissa di 840 milligrammi mediante infusione endovenosa (IV) nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni
- Carboplatino area sotto la curva 2 mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni
- Nab-Paclitaxel alla dose di 100 milligrammi per metro quadrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni

In assenza di progressione di malattia o tossicità inaccettabile, i trattamenti in studio continueranno fino alla fine dello studio (2 anni dall'ultimo paziente arruolato o dal termine dello studio da parte dello Sponsor).

Trattamento sperimentale: 

Atezolizumab, nab-paclitaxel, carboplatino

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

L’Obiettivo primario è di fornire evidenze preliminari sull’efficacia di atezolizumab in associazione con carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo valutata come % OS a 2 anni.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Fornire dati preliminari sull’efficacia di atezolizumab in associazione con carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo in termini di % di OS a 2,5 anni.
- Fornire dati preliminari sull’efficacia di atezolizumab in associazione con carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo in termini di % di OS a 2 anni in recettori ormonali (HR) tra 1% e 10%.
- Fornire dati preliminari sull’efficacia di atezolizumab in associazione con carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo in termini di sopravvivenza post-progressione.
- Valutare l’attività di atezolizumab in associazione con carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo in termini di ORR e tempo al fallimento del trattamento.
- Valutare la sicurezza di atezolizumab associato a carboplatino e nab-paclitaxel come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1 positivo.

Note generali: 

Ulteriori 5 Centri sono in attesa di valutazione del CE

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

 

Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
Via Michele Coppino 26 - 12100 Cuneo - CN

Riferimento: Dr.ssa Paola Vanella
Telefono: 0171616350
Email: vanella.p@ospedale.cuneo.it

 

Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara
Via Aldo Moro 8 - 44124 Cona - FE

Riferimento: Prof. Antonio Frassoldati
Telefono: 0532237138
Email: a.frassoldati@ospfe.it

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Dr.ssa Claudia Bighin
Telefono: 0105551
Email: claudia.bighin@hsanmartino.it

 

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Via Gramsci 14 - 43126 Parma - PR

Riferimento: Prof. Antonino Musolino
Telefono: 0521702660
Email: amusolino@ao.pr.it

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

Telefono: 0434659725
Email: Ricerca.omp@cro.it

 

AUSL/IRCCS di Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42123 Reggio nell'Emilia - RE

Riferimento: Dr. Giancarlo Bisagni
Telefono: 0522296628
Email: giancarlo.bisagni@ausl.re.it

 

AO - Ordine Mauriziano
Largo Turati 62 - 10128 Torino - TO

Riferimento: Prof. Massimo DI Maio
Telefono: 0115082032
Email: massimo.dimaio@unito.it

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO

 

Ospedale San Bortolo, Vicenza
Viale Rodolfi 37 - 36100 Vicenza - VI

 

Centro Italia

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

 

AO S. Maria Terni
Via Tristano di Joannuccio 1 - 05100 Terni - TR

Riferimento: Dr. Sergio Bracarda
Telefono: 0744205631
Email: s.bracarda@aospterni.it

 

Sud Italia e isole

Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
Via Sergio Pansini 5 - 80131 Napoli - NA

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Prof. Michelino DE Laurentiis
Telefono: 0815903699
Email: delauren@breastunit.org

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-001388-55

Data di inserimento: 02.12.2021

Promotore

Consorzio Oncotech

Principal Investigator ITALIA

Ospedale Policlinico San Martino-IRCCS, Genova

Riferimento: Dr.ssa Claudia Bighin

Telefono: 0105551

Email: claudia.bighin@hsanmartino.it

Localita: Genova

 

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