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Studio clinico internazionale, multicentrico, di fase Ib/2 su Rogaratinib (BAY 1163877) in associazione ad Atezolizumab come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, positivo per FGRF ineleggibili a terapia con Cisplatino. BAY1163877/19131

Studio Clinico

Patologia: Carcinoma della vescica

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: I, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Principali criteri di inclusione:
PARTE A:
Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni (almeno maggiorenni)
Carcinoma uroteliale documentato (carcinoma a cellule di transizione), inclusi tumori a carico di vescica urinaria, pelvi renale, ureteri e uretra, che soddisfi tutti i seguenti criteri:
-  Confermato istologicamente.
- I pazienti con istologia mista devono presentare un pattern a cellule transizionali dominante.
- Patologia localmente avanzata (T4, qualsiasi N; o qualsiasi T, N2-3) o metastatica (qualsiasi T, qualsiasi N e M1).
Nota: Il cancro della vescica localmente avanzato deve essere non resecabile, ossia aver invaso la parete pelvica o addominale (stadio T4b) o presentare un interessamento linfonodale bulky (N2-3).
Livelli elevati di espressione mRNA di FGFR1 o 3 (punteggio RNAscope di 3+ o 4+; la misurazione fa parte di questo protocollo) in un campione tumorale bioptico archiviato o appena prelevato
Almeno 1 lesione misurabile in base ai criteri RECIST v1.1 su una TC o una RM con mezzo di contrasto (se non controindicato)
Nessun trattamento sistemico precedente per il carcinoma uroteliale localmente avanzato ometastatico. Per i pazienti sottoposti in precedenza a chemioterapia adiuvante/neoadiuvante ochemio-radioterapia per il carcinoma uroteliale, è necessario un intervallo privo di trattamenti > 12 mesi tra l’ultima somministrazione del trattamento e la data della recidiva, affinché possano essere considerati naïve al trattamento dal punto di vista delle metastasi. Una precedente chemioterapia endovescicale locale o immunoterapia locale (ad esempio con il bacillo di Calmette e Guérin [BCG]) è ammessa, a condizione che sia stata completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
Ineleggibilità per la chemioterapia a base di cisplatino
Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1
Funzionalità ematologica e funzionalità d’organo adeguata
Recupero dalla tossicità correlata a farmaci/procedure precedenti con ritorno al grado 0 o 1 secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI CTCAE v.4.03) o ai livelli basali precedenti al trattamento antecedente (i pazienti con alopecia, anemia [emoglobina ≥ 9 g/dl] e/o ipotiroidismo persistenti possono essere ammessi)

PARTE B (Oltre ai criteri riportati sopra):
Guarigione dalla tossicità correlata a farmaci/procedure precedenti con ritorno al grado 0 o 1 secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI CTCAE v.4.03) o ai livelli basali precedenti al trattamento antecedente (i pazienti con alopecia, anemia [emoglobina ≥ 9 g/dl] e/o ipotiroidismo persistenti possono essere ammessi)

Criteri di esclusione: 

Principali criteri di esclusione PARTE A e PARTE B:
Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
Qualsiasi condizione di malassorbimento
Attuale diagnosi di disturbi della retina, inclusi distacco della retina, distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED), retinopatia sierosa o occlusione venosa retinica
Tumore pregresso o concomitante, ad eccezione di
- carcinoma cervicale in situ
- carcinoma basocellulare o tumore cutaneo squamocellulare trattato
- carcinoma prostatico localizzato trattato con finalità terapeutiche e assenza accertata di recidiva con riscontro di antigene prostatico specifico (PSA) oppure carcinoma prostatico incidentale (T1/T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/ml sottoposto a sorveglianza attiva e naïve al trattamento)
- qualsiasi altro tumore trattato con finalità terapeutiche > 3 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
Trattamento in corso o pregresso con terapie dirette anti-FGFR (ad esempio inibitori dei recettori tirosin-chinasici, incluso rogaratinib, o anticorpi specifici per FGFR)
Precedente assegnazione al gruppo di trattamento nell’ambito del presente studio
Infezioni gravi (Grado CTCAE v.4.03 ≥ 3) nelle 4 settimane precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio, inclusi, a titolo esemplificativo, il ricovero per complicanze di infezioni, batteriemia o polmonite grave
Anamnesi di patologie autoimmuni, ad eccezione di: a) ipotiroidismo correlato a patologie autoimmuni clinicamente stabile trattato con farmaci sostitutivi degli ormoni tiroidei; b) diabete mellito di tipo I controllato con un regime a dose stabile di insulina
Anamnesi o attuale condizione di malattie cardiovascolari non controllate
Pressione arteriosa sistolica/diastolica ≤ 100/60 mmHg e frequenza cardiaca concomitante ≥ 100/min
Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi
Attuale evidenza di un’alterazione endocrina dell’omeostasi del calcio e del fosfato (ad esempio disturbo delle paratiroidi, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale, ipercalcemia paraneoplastica)
Terapie concomitanti note per aumentare i livelli sierici di calcio o fosfato e che non possono essere interrotte o sostituite con un altro farmaco prima dell’inizio del trattamento in studio
Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento di Grado CTCAE v.4.03 ≥ 3 nelle 4 settimane precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio

Numero di pazienti previsti: 

18

Schema di trattamento: 

Periodo di trattamento PARTE A (Fase Ib)
Saranno eleggibili per intraprendere il trattamento in studio i pazienti che soddisfaranno tutti i criteri di inclusione e di esclusione.
I pazienti riceveranno una singola dose orale di 800 mg di rogaratinib la mattina del giorno 1 del ciclo 1, seguita da una serie di prelievi di sangue per le analisi PK della singola dose per 8 ore, e una seconda singola dose di rogaratinib la sera. Rogaratinib sarà assunto in maniera continuativa due volte al giorno per tutti i 21 giorni di ciascun ciclo.
Una dose fissa di 1.200 mg di atezolizumab sarà somministrata tramite infusione endovenosa (e.v.) il giorno 1 di ciascun ciclo da 21 giorni.

Periodo di trattamento PARTE B (fase 2)
I pazienti che soddisfaranno tutti i criteri di inclusione e di esclusione saranno randomizzati 1:1 con il sistema IxRS per ricevere il trattamento in studio come indicato di seguito:
Braccio 1: rogaratinib p.o. alla RP2D selezionata nella Parte A assunto in maniera continuativa due volte al giorno + atezolizumab 1.200 mg e.v. il giorno 1 di ciascun ciclo da 21 giorni
Braccio 2: placebo p.o. assunto in maniera continuativa due volte al giorno + atezolizumab 1.200 mg e.v. il giorno 1 di ciascun ciclo da 21 giorni.
La RP2D di rogaratinib da utilizzare nella Parte B dello studio sarà stabilita in base ai risultati della Parte A, nell’ambito della quale è stato applicato il disegno di selezione graduale della dose basato sul metodo con intervallo modificato della probabilità di tossicità (mTPI).

Trattamento sperimentale: 

BAY 1163877/rogaratinib, compresse
Atezolizumab, endovena

Trattamento di controllo: 

Placebo+atezolizumab (fase 2)

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivi primari della Parte A:
Determinare la sicurezza e la tollerabilità di rogaratinib in associazione ad atezolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, positivo per FGFR.
Determinare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di rogaratinib in associazione ad atezolizumab in tale popolazione di pazienti.

Obiettivi primari della Parte B:
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST v1.1) mediante una revisione indipendente centrale, condotta in cieco su rogaratinib in associazione ad atezolizumab rispetto al placebo in associazione ad atezolizumab in pazienti non trattati con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, positivo per FGFR.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr. Andrea Necchi
Telefono: 0223902402
Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Struttura Complessa – Divisione di Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO
Dipartimento di Oncologia ed Ematologia

Riferimento: Dr.ssa Michela Maur
Email: maur.michela@policlinico.mo.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
Struttura Complessa – Divisione di Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr.ssa Vittorina Zagonel
Telefono: 0498215661
Email: vittorina.zagonel@iov.veneto.it

 

AOUI Verona - Borgo Roma
Piazzale Ludovico Antonio Scuro 10 - 37134 Verona - VR

Riferimento: Dr. Roberto Iacovelli

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-001483-38

Data di inserimento: 09.07.2018

Promotore

Bayer

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr. Andrea Necchi

Telefono: 0223902402

Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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