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Studio di fase 1/2 in aperto, multicentrico, di sicurezza, di efficacia preliminare e farmacocinetica con isatuximab (SAR650984) in combinazione con REGN2810 o con solo isatuximab, in pazienti con tumori maligni in stadio avanzato (ACT15319)

Studio Clinico

Patologia: Carcinoma della prostata, Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: I, II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

01. Firma del consenso informato scritto.
02. ≥18 anni di età.
03. La sede della malattia è accessibile per una biopsia obbligatoria del tumore al basale, e possibilmente al Ciclo 2 Giorno 1. Il materiale derivante da una procedura con ago sottile non è accettabile. E’ obbligatoria la disponibilita’ di campione di tessuto da ago-biopsie o biopsie escissionali, o tessuto resecato. La disponibilita’ di un campione di tessuto tumorale di archivio ottenuto al momento o subito dopo la progressione della linea precedente di trattamento antitumorale è consentita per sostituire la biopsia obbligatoria al basale.
04. In base al giudizio dello Sperimentatore, attualmente, la chemioterapia non è la migliore opzione di trattamento per questo specifico paziente.
Per pazienti con mCRPC (da I05 a I11):
05. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente (escluse le tipologie di differenziazione neuroendocrina e/o a piccole cellule).
06. Malattia metastatica documentata da lesione ossea alla scintigrafia ossea, o malattia da tessuto molle misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (RMI). I pazienti la cui malattia è diffusa solo a livello dei linfonodi pelvici regionali non sono idonei.
07. Castrazione chirurgica o farmacologica, con livelli di testosterone <50 ng/dl (<2,0 nM). I pazienti non sottoposti a orchiectomia bilaterale devono aver iniziato la terapia di deprivazione androgenica con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ≥4 settimane prima dell’inizio dell’IMP e proseguire tale terapia per tutta la durata dello studio.
08. In terapia con almeno 1 ma non più di 2 precedenti agenti mirati al recettore androgenico (abiraterone ed enzalutamide. cabazitaxel), a meno che un regime chemioterapico non sia indicato per un dato paziente in base al giudizio clinico. Sarà considerato come 1 regime la stessa chemioterapia a base di taxano a meno che non venga usata più di una volta.
09. Fino a 2 precedenti regimi di chemioterapia a base di taxano come da pratica clinica locale (ad esempio, docetaxel seguito da cabazitaxel), a meno che un regime chemioterapico non sia indicato per un dato paziente in base al giudizio clinico. Sarà considerato come 1 regime la stessa chemioterapia a base di taxano a meno che non venga usata più di una volta.
10. Nessun precedente utilizzo di radio 223.
11. Documentazione di progressione di malattia (progressive disease, PD), valutata dallo Sperimentatore entro i 6 mesi precedenti la prima dose di IMP e con almeno uno dei seguenti criteri, in base a quanto previsto dal Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) durante o dopo la precedente linea diretta di terapia:
Progressione del PSA definita da un minimo di 2 livelli del PSA in aumento con un intervallo ≥1 settimana tra ogni determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥1 μg/l (1 ng/ml), se l’aumento confermato è il solo indicatore di progressione. I pazienti trattati con glucocorticoidi sistemici per il controllo dei sintomi devono avere una progressione documentata del PSA mentre sono in trattamento con i glucocorticoidi sistemici prima di iniziare ad assumere l’IMP.
Progressione radiografica della malattia del tessuto molle, in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1, modificati su raccomandazione del PCWG3. I linfonodi in precedenza normali (<1,0 cm) devono essersi ingrossati di ≥5 mm nell’asse breve rispetto al basale o al nadir ed essere ≥1,0 cm nell’asse breve al fine di poterne riconoscere la progressione. Se il linfonodo progredisce fino a ≥1,5 cm nell’asse breve, è misurabile; i linfonodi che hanno mostrato una progressione da 1,0 cm a <1,5 cm sono patologici, soggetti a discrezione clinica, e non- misurabili. Per l’adenopatia patologica esistente e altre malattie del tessuto molle, la progressione è definita in base a RECIST 1.1.
La progressione delle metastasi ossee è definita come 2 o più nuove lesioni ossee documentate in una scintigrafia ossea. La conferma di risultati ambigui mediante altre modalità di diagnostica per immagini (ad es., TC o RMI) è obbligatoria, se la malattia metastatica delle ossa è definita solo mediante scintigrafia ossea.
Per i pazienti con NSCLC (da I12 a I16):
12. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC in Stadio IIIB/IV o ricorrente
13. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni target potrebbero risiedere in un campo precedentemente irradiato, qualora vi sia progressione della malattia radiograficamente documentata in quella sede
14. Un precedente regime a base di anti-PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab o REGN2810) come la più recente terapia precedente. Un regime a base di anti-PD-1/PD-L1 è definito come una monoterapia anti-PD-1/PD-L1 o un agente anti-PD-1/PD-L1 somministrato nello stesso ciclo come altra terapia sistemica.
15. Non più di 1 regime chemioterapico precedente
16. Documentazione di un beneficio (definito come risposta completa [complete response, CR], risposta parziale [partial response, PR] o malattia stabile [stable diease, SD] ≥4 mesi in ≥2 scansioniradiografiche) ma successiva progressione secondo i criteri RECIST 1.1 durante il regime a base di anti-PD-1/PD-L1 nei 4 mesi precedenti l’inizio dell’IMP. Il personale del centro dello studio deve aver esaminato le precedenti valutazioni del tumore in almeno 2 date (compreso l’imaging tumorale allo screening) per stabilire che la progressione radiografica sia avvenuta secondo i criteri RECIST 1.1 dopo l’inizio del regime a base di anti-PD-1/PD-L1.

Criteri di esclusione: 

01. Stato di salute ≥2 in base alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
02. Aspettativa di vita attesa <3 mesi.
03. Precedente trattamento con un agente (approvato o sperimentale) che blocca il CD38 (sono ammissibili i pazienti entrati in uno studio con un anti-CD38 ma che presentano una conferma scritta di aver fatto parte del braccio di controllo).
04. Per i pazienti con mCRPC, precedente trattamento con un agente (approvato o sperimentale) che blocca la via di PD-1/PD-L1 (sono ammissibili i pazienti entrati in uno studio con un anti-PD-1/PD-L1 ma che presentano conferma scritta di aver fatto parte del braccio di controllo).
05. Metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee attive. I pazienti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale rimaste stabili (definite come senza evidenza di progressione alla RMI o altre modalità di imaging per almeno 28 giorni prima di iniziare l’IMP e qualsiasi sintomo neurologico tornato al basale) dopo il trattamento con intervento chirurgico o radioterapia sono ammissibili.
06. Compressione sintomatica o imminente del midollo spinale.
07. Precedente trapianto ematologico o di organo solido.
08. Ultima dose di un precedente agente sperimentale nei 28 giorni prima dell’inizio dell’IMP.
09. Eventi Avversi immuno-mediati (o immuno-correlati), associati al trattamento con agenti immuno-modulatori (compresi, ma non limitati a, agenti anti-PD-1/PD-L1, anticorpi monoclonali contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici e inibitori di PI3K δ) che hanno causato l’interruzione permanente dell’agente, o la cui gravità era di grado 3 o 4, o che non si sono risolti almeno 3 mesi prima dell’inizio dell’IMP. Per altri agenti, EA immuno-mediati (o immuno-correlati), associati al trattamento che erano di grado 2 o superiore.
10. Precedente chemioterapia citotossica endovenosa (EV), terapia biologica antineoplastica, intervento chirurgico importante, intervento prostatico, precedente chemioterapia citotossica orale, terapia ormonale, terapia con inibitori tirosin-chinasici o radioterapia palliativa completata entro 14 giorni dall’inizio dell’IMP.
11. Inizio o aggiustamento della dose/regime di una terapia a base di Denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima dell’inizio dell’IMP. I pazienti sottoposti a un regime stabile sono eleggibili e possono continuare la loro terapia senza variazione.
12. Comorbidità che richiede terapia con corticosteroidi (>10 mg prednisone/giorno o equivalente) entro 14 giorni dall’inizio dell’IMP. Dosi fisiologiche di sostituzione sono consentite anche se sono >10 mg di prednisone/giorno o equivalente, purché non siano somministrate per scopo immunosoppressivo. Gli steroidi per inalazione o topici sono consentiti, ammesso che non siano utilizzati per il trattamento di un disturbo autoimmune.
13. Disfunzione cardiaca significativa, di grado III-IV nella classificazione della Associazione di New York per il cuore [New York Heart Association] per insufficienza cardiaca cronica, cardiopatia coronarica sintomatica, gravi alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, aritmie ventricolari significative; infarto miocardico entro 6 mesi; angina pectoris instabile o scarsamente controllata.
14. EA in corso (esclusi alopecia e affaticamento), causati da qualsiasi precedente terapia antitumorale di grado ≥2 (NCI-CTCAE, versione 4.03).
15. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), fatta eccezione per la terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
16. Malattia polmonare interstiziale o polmonite in anamnesi o attiva, che richiede glucocorticoidi per via orale o EV per agevolare la gestione (la polmonite da radiazioni nel campo di radiazione è consentita); anamnesi di radioterapia toracica >30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento sperimentale.
17. Somministrazione di un vaccino vivo nei 28 giorni precedenti l’inizio programmato del trattamento sperimentale. I vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono virus vivo sono consentiti.
18. Nota Infezione attiva non controllata da virus dell’immunodeficienza umana, nota infezione non controllata da epatite B, tubercolosi attiva o severa infezione che richieda un trattamento antibiotico parenterale. Per controllare l’infezione da HBV, i pazienti con HBsAg positivo dovranno iniziare una terapia anti-HBV prima dell’inizio del trattamento con IMP, e lo lo screening del carico virale HBV dovrebbe essere <2000IU/mL(104copie/mL). La terapia anti-HBV dovrà continuare per tutto il periodo del trattamento.
19. Seconda malignità nota, sia in progressione sia che abbiano necessitato di trattamento attivo negli ultimi 3 anni (fatta eccezione per il carcinoma basocellulare della cute, il carcinoma a cellule squamose della cute o il carcinoma cervicale in situ, sottoposto a terapia potenzialmente curativa).
20. Funzionalità inadeguata d’organo e del midollo osseo alla visita di screening:
Conta assoluta dei neutrofili <1.500 / ul (1,5 × 109/l).
Piastrine <100 × 10³ u/l (dopo almeno 3 giorni senza trasfusione piastrinica).
Emoglobina <9 g/dl o <5,6 mmol/l (senza trasfusioni entro 2 settimane dall’inizio dell’IMP).
Bilirubina totale >2 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN).
Aspartato aminotransferasi e/o alanina aminotransferasi >3 × ULN (o >5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
Velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula Modified Diet in Renal Disease).
21. Donne potenzialmente fertili e soggetti di sesso maschile con partner femminili potenzialmente fertili che non siano disposti a evitare la gravidanza 2 settimane prima e durante il periodo di trattamento dello studio e nei 6 mesi successivi all’interruzione del
trattamento dello studio, mediante misure contraccettive efficaci come:
Diaframma e spermicida PIÙ preservativo maschile, o
Dispositivo intrauterino PIÙ preservativo maschile, o
Metodo farmaceutico (come un contraccettivo ormonale) PIÙ preservativo maschile
Una donna potenzialmente fertile è una donna che: 1) in un dato momento ha raggiunto il menarca; 2) non si è sottoposta a isterectomia o a ovariectomia bilaterale, oppure 3) non è naturalmente in menopausa (l’amenorrea successiva alla terapia antitumorale non esclude la potenziale fertilità) da almeno 24 mesi consecutivi (ossia che ha avuto mestruazioni in qualunque momento nei 24 mesi precedenti consecutivi). La scelta del metodo efficace viene lasciata al giudizio dello Sperimentatore, in conformità alla normativa locale. I soggetti sterili o sterilizzati sono esenti dal requisito di utilizzare metodi contraccettivi. Al fine di essere considerati sterili o sterilizzati, i soggetti devono essere stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (vasectomia/tubectomia bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale) o essere donne in età post-menopausale, definita come 12 mesi o più senza mestruazioni prima dell’arruolamento e 50 anni di età. L’astinenza completa è accettabile soltanto se in linea con lo stile di vita preferito e usuale del paziente. L’astinenza periodica (ad es., da calendario, ovulazione, metodi di misurazione sintotermica o di post-ovulazione), nonché il coito interrotto, non sono metodi di contraccezione accettabili
22. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o donne che intendono intraprendere una gravidanza durante la partecipazione allo studio.
23. Intolleranza o ipersensibilità nota a qualsiasi componente di isatuximab e/o REGN2810.
24. Anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia nelle analisi di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata della sperimentazione, o per cui la partecipazione non sia nel migliore interesse del soggetto, a giudizio dello Sperimentatore.
25. Per i pazienti che riceveranno REGN2810: precedente trattamento con idelalisib.
26. Nota mutazione sensibilizzante del recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR), riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK), riarrangiamento ROS1, o mutazione BRAF per i pazienti con NSCLC non squamoso.

Numero di pazienti previsti: 

Nella parte di Fase 1, si prevede di arruolare circa tra 6 (assumendo 6 pazienti per la dose iniziale) e 24 pazienti
Nella parte di Fase 2 si prevede di arruolare circa 134 pazienti

Trattamento sperimentale: 

Isatuximab (SAR650984) in combinazione con REGN2810 o in monoterapia

Trattamento di controllo: 

Non applicabile

Note generali: 

L'arruolamento dei pazienti con carcinoma della prostata è momentaneamente sospeso. E' attivo quello per i pazienti con NSCLC.

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Dr. Paolo Zucali
Telefono: 0282246280
Email: paolo.zucali@cancercenter.humanitas.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Riferimento: Dr. Umberto Basso
Telefono: 0498215953
Email: umberto.basso@iov.veneto.it

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV

Riferimento: Dr. Paolo Pedrazzoli
Telefono: 0382501659
Email: p.pedrazzoli@smatteo.pv.it

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO

Riferimento: Dr. Tucci Marcello
Email: marcello.tucci@gmail.com

 

AOUI Verona - Borgo Roma
Piazzale Ludovico Antonio Scuro 10 - 37134 Verona - VR
Ospedale Policlinico G.B. Rossi

Riferimento: Dr. Roberto Iacovelli

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Dr. Gennaro Daniele
Telefono: 0815903448

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-002846-61

Data di inserimento: 03.07.2018

Data di aggiornamento: 26.10.2018

Promotore

Sanofi

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Istituto Clinico Humanitas - U.O. Oncologia ed Ematologia

Riferimento: Dr. Paolo Zucali

Telefono: 0282246280

Email: paolo.zucali@cancercenter.humanitas.it

Localita: Rozzano (Mi)

 

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