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Studio di fase 2 randomizzato sulla combinazione di trabectedin + olaparib vs. trabectedin in pazienti affetti da sarcoma non operabile avanzato o metastatico dopo il fallimento delle linee di trattamento standard - TOMAS-2

Studio Clinico

Patologia: Sarcomi dei tessuti molli e gist

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Consenso informato scritto.
2. Diagnosi documentata istologicamente di sarcoma non operabile o metastatico in progressione dopo almeno una linea di trattamento precedente per la malattia avanzata.
3. Almeno una linea precedente con chemioterapia a base di antracicline per la malattia avanzata o una malattia. progredita/recidivate entro 6 mesi dal completamento di una terapia neoadiuvante/adiuvante a base di antracicline.
4. Revisione istologica centralizzata.
5. Presenza di malattia misurabile tramite TC o RM come definito dai criteri RECIST v1.1.
6. ECOG di 0/1. I pazienti con ECOG PS di 2 sono eleggibili solo nel caso in cui il PS 2 sia dovuto unicamente a problemi ortopedici. 7. Aspettativa di vita stimata di almeno 16 settimane.
8. Età ≥18 anni.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% e/o superiore al limite inferiore di normalità.
10. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale entro 7 giorni prima dell'avvio del trattamento.
11. Stato di post-menopausa o evidenza non gravidanza per donne in età fertile: test di gravidanza negativo nelle urine o nel siero entro 28 giorni dal trattamento di studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

Criteri di esclusione: 

1. Precedente arruolamento nello studio.
2. Coinvolgimento in un trial clinico con un prodotto sperimentale nelle 4 settimane precedenti all’avvio dello studio.
3. Precedente terapia con trabectedina, olaparib o altri inibitori di PARP-1, o farmaci analoghi.
4. Tossicità persistente (≥CTCAE grado 2) con l’eccezione dell’alopecia causata da trattamenti antitumorali precedenti.
5. Demenza o significativa alterazione dello stato mentale quali disordini psichiatrici che possono precludere la comprensione del consenso informato e l’adesione al protocollo.
6. Condizioni mediche severe e/o non controllate come angina pectoris, scompenso cardiaco sintomatico, infarto miocardico meno di 6 mesi prima, aritmia cardiaca severa non controllata, iperlipidemia non controllata, infezione severa attiva o non controllata, cirrosi epatica, epatite cronica o persistente attiva, funzionalità polmonare compromessa.
7. Pazienti immunocompromessi come ad esempio pazienti che con nota siero positività ad HIV.
8. Infezione clinicamente severa (> grado 2 sec NCI-CTCAE versione 5.0) in fase attiva.
9. Storia di epatite virale attiva (HBV o HCV).
10. Presenza di metastasi cerebrali o meningee.
11. Epilessia che richiede trattamento farmacologico.
12. Gravidanza o allattamento.
13. Storia di diatesi emorragica.
14. Pazienti in terapia sostitutiva dialitica.
15. Pazienti con impossibilità alla deglutizione di medicinali per via orale.
16. Diabete non controllato.
17. Pazienti in terapia cronica con corticosteroidi o altro agente immunosoppressore.
18. Storia di altra patologia tumorale nei 5 anni precedenti con l’eccezione di tumori cutanei non melanotici o tumore della cervice in situ trattati radicalmente, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale stadio 1, grado 1.
19. Pazienti con patologie concomitanti severe o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, possono porre a rischio la sicurezza del paziente o compromettere l’adesione.
20. Chemioterapia, immunoterapia o altri agenti sperimentali antitumorali nelle 4 settimane precedenti l'avvio dello studio.
21. Radioterapia durante lo studio o nelle 3 settimane precedenti l'avvio dello studio.
22. Interventi di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l'avvio dello studio.
23. Trattamento all’interno di trial clinici con prodotti sperimentali nelle 4 settimane precedenti l’avvio dello studio.
24. Nota ipersensibilità a trabectedina, olaparib o ai loro eccipienti.
25. I pazienti possono ricevere dosi stabili di bifosfonati per il trattamento delle metastasi ossee prima e durante lo studio, purché questi siano iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento sperimentale.
26. Storia di abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano interferire con la partecipazione allo studio e con la valutazione dei risultati dello studio.
27. Storia di non compliance ai trattamenti medici o inabilità o impossibilità o non volontà di presentarsi alle visite programmate. 28. ECG a riposo che, a giudizio dello sperimentatore, indica una problematica cardiaca potenziale reversibile (quali ischemia instabile, aritmia sintomatica instabile, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell’intervallo QTcF < 500 msec., disturbi elettrolitici) o pazienti con una storia familiare di sindrome del QT lungo.
29. Uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 o moderati inibitori del CYP3A4 30. Uso concomitante di forti induttori di CYP3A o moderati induttori di CYP3A 31. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppia trapianto di sangue del cordone. ombleicale 32Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia acuta.
30. Uso concomitante di forti induttori di CYP3A o moderati induttori di CYP3A.
31. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppia trapianto di sangue del cordone ombleicale.
32. Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia acuta.

Numero di pazienti previsti: 

126

Schema di trattamento: 

Braccio Sperimentale: trabectedina 1.1 mg/m2 in infusione ev per 24hr ogni 3 settimane + olaparib 150 mg BID continuativo Braccio di Controllo: trabectedina 1.5 mg/m2 in infusione ev per 24hr ogni 3 settimane (come da scheda tecnica/AIC)

Trattamento sperimentale: 

Trabctedina + Olaparib

Trattamento di controllo: 

Trabectedina in monoterapia

Obiettivi primari dello studio: 

Comparare l’attività antitumorale in termini di Sopravivvenza Libera da progressione (PFS) a 6 mesi di Trabectedin + Olaparib vs. Trabectedin in seconda (o successiva) linea di trattamento in pazienti affetti da STS recidivati o non resecabili in progressione dopo trattamento standard.

Obiettivi secondari dello studio: 

- ORR (secondo RECIST 1.1)
- ORR dopo revisione radiologica centralizzata in cieco;
- sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi;
- durata della risposta;
- osservare i pattern di risposta non dimensionale;
- tasso di controllo di malattia;
- calcolare il Growth Modulation Index (GMI);
- sicurezza e qualità della vita (QoL);
- valutazione biomarcatori tumorali che possano correlare con il beneficio ottenuto dal trattamento in studio

Studi collaterali: 

Analisi translazionale opzionale correlata allo studio (biomarcatori)

Periodo previsto di arruolamento: 24 mesi

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Ortopedico Rizzoli
Via Pupilli 1 - 40136 Bologna - BO

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

Riferimento: Dr. Toni Ibrahim
Email: toni.ibrahim@irst.emr.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO

Riferimento: Dr. Giovanni Grignani
Telefono: 0119933623
Email: giovanni.grignani@ircc.it

 

Ospedale San Giovanni Bosco
Piazza del donatore di sangue 3 - 10154 Torino - TO

 

Centro Italia

Nuovo Ospedale di Prato
Via Suor Niccolina Infermiera 20 - 59100 Prato - PO

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

 

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-004497-10

Data di inserimento: 04.08.2020

Promotore

Italian Sarcoma Group

Riferimento: Dr.ssa Emanuela Marchesi

Telefono: 3335359192

Email: emanuela.marchesi@italiansarcomagroup.it

Localita: Bologna

CRO

Italian Sarcoma Group

Principal Investigator ITALIA

FPO Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico - I.R.C.C.S. - Candiolo (TO)

Riferimento: Dr. Giovanni Grignani

Telefono: 0119933623

Email: giovanni.grignani@ircc.it

Localita: Candiolo (TO)

 

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