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Studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco su amcenestrant (SAR439859) in associazione a palbociclib rispetto a letrozolo in associazione a palbociclib per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario ER(+), HER2(-) che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica antitumorale per la loro malattia in stadio avanzato - EFC15935 (AMEERA-5) - AIOM
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Studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco su amcenestrant (SAR439859) in associazione a palbociclib rispetto a letrozolo in associazione a palbociclib per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario ER(+), HER2(-) che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica antitumorale per la loro malattia in stadio avanzato - EFC15935 (AMEERA-5)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1) Il/La partecipante deve avere (compiuto) almeno 18 anni o avere compiuto la maggiore età legale del Paese qualora sia > 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2) I/Le partecipanti idonei/e devono presentare una diagnosi istologicamente o citologicamente comprovata di adenocarcinoma mammario con evidenza di malattia loco-regionale ricorrente o metastatica non trattabile con radioterapia o intervento chirurgico con intento curativo e per la quale la chemioterapia non sia indicata.
3) Documentazione di tumore ER positivo (≥ 1% di cellule colorate come positive) sulla base della più recente colorazione delle cellule tumorali tramite analisi immunoistochimica (IHC) in linea con gli standard locali. Si noti che laddove il tumore primario sia ER positivo e qualsiasi ulteriore lesione metastatica sia ER negativa, il/la partecipante non potrà essere selezionato/a per l’inclusione.
4) La documentazione relativa alla biopsia analizzata più di recente (del tumore primario o di qualsiasi sito metastatico) di assenza di sovra-espressione di HER2 alla rilevazione mediante IHC (0, 1+) o risultare negativa al test di ibridazione in situ in base a un numero medio di copie di HER2 a fluorescenza single probe < 6,0 segnali per cellula o fluorescenza dual probe HER2/sonda centromerica con un rapporto del cromosoma 17 (CEP17) < 2 con un numero medio di copie di HER2 <6,0 segnali per cellula secondo le linee guida locali dell’American Society of Clinical Oncology. Si noti che laddove il tumore primario sia HER2 negativo e qualsiasi ulteriore lesione metastatica sia HER2 positiva, il/la partecipante non potrà essere selezionato/a per l’inclusione.
5) Partecipanti precedentemente non trattati/e con qualsiasi terapia sistemica antitumorale per la malattia loco-regionale ricorrente o metastatica.
6) Malattia misurabile, ossia almeno una lesione misurabile valutabile secondo i criteri RECIST v.1.1, o malattia ossea non misurabile solo con almeno una lesione ossea litica predominante senza un componente del tessuto molle misurabile o una lesione litica mista senza un componente di tessuto molle misurabile deve essere presente (criterio modificato dall’emendamento 03).
7) Stato di funzionalità (performance status, PS) 0-2 (criterio modificato con l’emendamento 02) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8) Disponibilità e capacità di fornire tessuti tumorali (ossia, tessuti fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE]). Qualora il tessuto tumorale non sia disponibile, sarà necessaria una biopsia di tessuto fresco per la partecipazione del/della paziente.
9) Sono idonei uomini o donne di qualsiasi stato menopausale (pre-, peri- o postmenopausa). Lo stato postmenopausale è definito nell'App.4. Le donne in pre/perimenopausa sono quelle che non soddisfano i criteri per la postmenopausa. Si raccomanda che gli uomini che non presentano una precedente orchiectomia bilaterale e le donne in pre/perimenopausa siano in terapia con un agonista del fattore di liberazione delle gonadotropine (gonadotropin Releasing Factor, GnRH) da almeno 4 settimane prima della randomizzazione. Se i/le partecipanti hanno ricevuto un agonista alternativo del GnRH prima dell’ingresso nello studio, devono passare a goserelin per l’intera durata della sperimentazione (criterio modificato dall’emendamento 03).

Criteri di esclusione: 

1) Partecipanti con metastasi cerebrali attive note (criterio modificato con l’emendamento 02). I/Le partecipanti con metastasi cerebrali trattate/stabili sono idonei/e se:
    a) hanno completato il trattamento (radioterapia totale del cervello, radiochirurgia o combinazione)/metastasi cerebrali stabili da almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio, e
    b) hanno recuperato dagli effetti di tale trattamento, e
    c) che sia stabile dal punto di vista neurologico,
    d) se si ricevono corticosteroidi per eventi avversi del sistema nervoso centrale, la dose deve essere stabile o diminuita per ≥ 2 settimane prima del primo IMP.
2) Anamnesi medica in corso o disturbi gastrointestinali che potrebbero compromettere l’assorbimento di amcenestrant (SAR439859) e/o palbociclib. I/Le partecipanti con nota epatite A attiva (positività all’antigene HA o positività IgM); B (positività all’antigene HBs o test del DNA virale dell’epatite B positivo al di sopra del limite inferiore di rilevamento del saggio); C (risultato positivo dell’anticorpo dell’epatite C o dell’acido ribonucleico (RNA) quantitativo dell’epatite C (HCV) superiore ai limiti inferiori di rilevamento dell’infezione; cirrosi epatica. Partecipanti incapaci di deglutire normalmente e di assumere capsule o compresse. Prevedibile scarsa aderenza al trattamento orale. Malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell’intestino corto o resezione gastrica totale (criterio modificato dall’emendamento 03).
3) Diagnosi di qualsiasi altra neoplasia maligna nei 3 anni precedenti la randomizzazione. È consentito il carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose o il tumore della cervice in situ adeguatamente trattato.
4) Donna in gravidanza o in allattamento o donna che intende intraprendere una gravidanza durante la partecipazione allo studio. Donna in età fertile (WOCBP) non disposta a prevenire la gravidanza utilizzando una contraccezione non ormonale altamente efficace durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo l’interruzione di qualsiasi trattamento dello studio e/o WOCBP non disposta a sottoporsi a test di gravidanza prima del trattamento dello studio, ogni 28 giorni durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo l’ultima dose di qualsiasi trattamento dello studio.
Nota: Una WOCBP è una donna ritenuta in età fertile in seguito al menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non sia stata resa definitivamente sterile.
5) Partecipanti di sesso maschile che non accettano di praticare una vera astinenza o non accettano di utilizzare un profilattico durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o una WOCBP durante la partecipazione allo studio e per almeno 14 settimane dopo l’ultima dose di qualsiasi trattamento dello studio.
Nota: L’astinenza completa è accettabile soltanto se in linea con lo stile di vita preferito e usuale del paziente. L’astinenza periodica (per es., secondo i metodi del calendario, dell’ovulazione, della misurazione termica e della post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi di contraccezione accettabili.
6) Partecipanti con effetti tossici acuti non recuperati da precedente terapia antitumorale o procedure chirurgiche di Grado > 1 secondo la classificazione dell’NCI CTCAE versione 5.0 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del/della partecipante, a discrezione dello sperimentatore, per es., neuropatia periferica di Grado 2 stabile a 3 mesi) o polmonite e malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD).
7) Partecipanti con diffusione viscerale sintomatica avanzata, che sono a rischio di complicanze pericolose per la vita nel breve termine (tra cui i/le partecipanti con imponenti versamenti incontrollati [pleurici, pericardici, peritoneali], linfangite polmonare, carcinomatosi leptomeningea e oltre il 50% di coinvolgimento epatico).
8) Malattia concomitante significativa, inclusa una condizione psichiatrica che, secondo il parere dello sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe influire negativamente sulla partecipazione del/della paziente allo studio.
9) Partecipanti con profili di coagulazione anomali o anamnesi di coagulopatia nei 6 mesi precedenti alla prima dose del prodotto medicinale sperimentale (IMP), compresa anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare.
Tuttavia, potranno partecipare i partecipanti (fatta eccezione per le donne in pre/perimenopausa e per i partecipanti di sesso maschile) con trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di un mese prima della prima dose di IMP (criterio modificato con l’emendamento 02).
10) Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) >1,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o al di fuori dell’intervallo terapeutico, se riceve terapia anticoagulante che influirebbe sul tempo di protrombina/INR. Tuttavia, sarà consentito partecipare ai partecipanti (fatta eccezione per le donne in pre/perimenopausa e per i partecipanti di sesso maschile) in trattamento con un anticoagulante per una condizione medica consentita stabile (ad es., fibrillazione atriale ben controllata), a condizione che i parametri della dose e della coagulazione (come definito dallo standard di cura locale) siano stabili da almeno un mese prima della prima dose del farmaco dello studio.
11) Trattamento in corso con farmaci che sono substrato sensibile per la P-glicoproteina (P-gp) (dabigatran, digossina, fexofenadina) o la proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) (rosuvastatina, sulfasalazina).
12) Trattamento con forti inibitori del CYP3A e con forti induttori del CYP3A nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione, a seconda di quale periodo sia più lungo e non sostituibile (criterio modificato dall’emendamento 03).
13) Criterio rimosso nell’emendamento 03.
14) Trattamento con farmaci che presentano il potenziale di inibire l’UGT (uridina 5’-difosfato glucuronosiltransferasi), inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, atazanavir e probenecid nelle 2 settimane precedenti la somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione, a seconda di quale periodo sia più lungo e non sostituibile.
15) Condizioni mediche richiedenti la somministrazione concomitante di farmaci con una ristretta finestra terapeutica metabolizzati dal CYP3A (e per cui non possa essere considerata una riduzione della dose).
16) Recidiva della malattia durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante con uno qualsiasi dei seguenti agenti: (criterio modificato dall’emendamento 03): a) Inibitore dell’aromatasi: per es. letrozolo, anastrozolo, exemestane; b) Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni: per es. tamoxifene, toremifene, raloxifene; c) Inibitori di CDK4/6: per es. palbociclib, ribociclib, abemaciclib.
17) Precedente trattamento (neo)adiuvante con un altro down regolatore selettivo per gli estrogeni (selective estrogen down regulator, SERD).
18) Intervento chirurgico maggiore o radioterapia nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. I/Le partecipanti che abbiano ricevuto una precedente radioterapia a ≥ 25% del midollo osseo non sono idonei/e, indipendentemente dal momento in cui è stata ricevuta.
19) Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (partecipanti di sesso femminile in premenopausa e partecipanti di sesso maschile)
20) Partecipazione entro 4 settimane precedenti la randomizzazione a qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un trattamento dello studio in fase sperimentale, compresi gli agenti antitumorali o entro 2 settimane precedenti la randomizzazione per qualsiasi altro tipo di ricerca medica.
21) Funzionalità ematologica inadeguata, tra cui:
    a) Neutrofili < 1,5 × 109/l ;
    b) Conta piastrinica < 100 × 109/l.
22) Funzionalità renale inadeguata con velocità stimata di filtrazione glomerulare (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², stimata utilizzando l’equazione breve della formula per la modifica della dieta nella malattia renale (modification of diet in renal disease, MDRD).
23) Funzione epatica inadeguata definita come:
    a) Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 × l’ULN (o> 5,0 × l’ULN per i/le pazienti con presenza di metastasi epatiche);
    b) Fosfatasi alcalina (alkaline phosphatase, ALP) > 2,5 × l’ULN (> 5,0 × l’ULN in presenza di metastasi ossee o epatiche);
    c) Bilirubina totale > 1,5 × l’ULN (> 3,0 × l’ULN in presenza di malattia di Gilbert).
24) Ipersensibilità nota/controindicata a goserelin (partecipanti uomini e donne in pre/perimenopausa), palbociclib, letrozolo o uno qualsiasi dei loro eccipienti, o a qualsiasi eccipiente di amcenestrant (SAR439859) e placebo.
25) Individui ospitati presso un istituto per ragioni legali o normative, detenuti o partecipanti istituzionalizzati per legge.
26) Partecipanti non idonei alla partecipazione, a giudizio dello sperimentatore, a prescindere dal motivo, comprese condizioni mediche o cliniche, o partecipanti potenzialmente a rischio di non aderenza alle procedure dello studio.
27) Partecipanti che sono dipendenti dello sponsor o dello sperimentatore (in combinazione con la Sezione 1.61 dell’Ordinanza E6 dell’ICH-GCP).
28) Partecipanti che sono dipendenti del centro dello studio clinico o altri individui direttamente coinvolti nella conduzione dello studio o familiari stretti di tali individui.
29) Qualsiasi normativa specifica a livello di singolo Paese che impedirebbe l’inclusione nello studio del/della partecipante.

Numero di pazienti previsti: 

13

Schema di trattamento: 

BRACCIO A)
Amcenestrant 200mg + placebo corrispondente a Letrozolo + Palbociclib 125mg;

BRACCIO B)
Placebo corrispondente ad Amcenestrant + Letrozolo 2.5mg + Palbociclib 125mg

Trattamento sperimentale: 

Amcenestrant (SAR439859) + Palbociclib

Trattamento di controllo: 

Letrozolo + Palbociclib

Obiettivi primari dello studio: 

Determinare se amcenestrant in associazione a palbociclib migliora la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) rispetto a letrozolo in associazione a palbociclib in partecipanti con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2- che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica antitumorale per la malattia in stadio avanzato.

Obiettivi secondari dello studio: 

1) Confrontare la sopravvivenza globale (OS) in entrambi i bracci di trattamento.
2) Valutare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) in entrambi i bracci di trattamento.
3) Valutare la durata della risposta (duration of response, DOR) in entrambi i bracci di trattamento.
4) Valutare il tasso di beneficio clinico (clinical benefit rate, CBR) in entrambi i bracci di trattamento.
5) Valutare la sopravvivenza libera da progressione nella linea terapeutica successiva (PFS2).
6) Valutare la farmacocinetica (PK) di amcenestrant e palbociclib.
7) Valutare la qualità della vita correlata alla salute (health- related quality of life, HRQL) in entrambi i bracci di trattamento.
8) Valutare il tempo intercorrente alla prima chemioterapia in entrambi i bracci di trattamento.
9) Valutare la sicurezza in entrambi i bracci di trattamento.

Data di inizio dell'arruolamento: 24.03.2021

Data di fine dell'arruolamento: 23.12.2021

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
Dipartimento di Oncologia

Riferimento: Dr. Ugo De Giorgi
Telefono: 0543739100
Email: ugo.degiorgi@irst.emr.it

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE
S.S.D. Breast Unit - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof.ssa Lucia Del Mastro
Telefono: 0105558908
Email: lucia.delmastro@hsanmartino.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Senologia Medica

Telefono: 0257489970

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Dipartimento di Oncologia Medica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof. Giampaolo Bianchini
Telefono: 0226436530
Email: bianchini.giampaolo@hsr.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Humanitas Cancer Center

 

Centro Italia

Nuovo Ospedale di Prato
Via Suor Niccolina Infermiera 20 - 59100 Prato - PO
Ospedale Santo Stefano AUSL 4 - Breast Centre - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Prof. Michelino De Laurentiis
Telefono: 0815903699
Email: delauren@breastunit.org

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-001824-33

Data di inserimento: 20.04.2021

Promotore

Sanofi

CRO

ND

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia - Divisione di Senologia Medica, Milano

Riferimento: Dr. Non disponibile

Telefono: 0257489970

Email: nd@nd.it

Localita: Milano

 

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