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Studio di Fase I/Ib, in aperto, multicentrico, di incremento della dose e di espansione della dose, per valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità della somministrazione intratumorale di LHC165 in monoterapia e in associazione a PDR001 in pazienti con neoplasie in stadio avanzato - CLHC165X2101

Studio Clinico

Patologia: Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura a meno che non sia considerato come pratica clinica standard.
2. Pazienti adulti di entrambi i sessi (di età > 18 anni.) con diagnosi confermata dall’istologia di tumori solidi metastatici e/o in stadio avanzato, non candidati al trattamento curativo mediante intervento chirurgico.
3. I pazienti devono essere disposti e capaci di aderire al protocollo per la durata dello studio, compresi i trattamenti previsti e lo schema delle visite e delle valutazioni e il follow-up.
4. Monoterapia e terapia con l’associazione nelle parti di incremento della dose (Gruppi A, B, C e D): Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico accessibile e con malattia misurabile, determinata da RECIST 1.1 (vedi Appendice 1) che hanno ricevuto almeno una, ma non più di tre linee di trattamento precedenti per la loro malattia e hanno manifestato progressione nonostante il trattamento standard o sono intolleranti al trattamento standard o per i quali non esiste trattamento standard.
5. Monoterapia nella parte di espansione della dose (Gruppo E): Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico: HNSCC, melanoma e tumori accessibili. I pazienti devono avere malattia misurabile, determinata da RECIST 1.1 e aver manifestato progressione nonostante il trattamento standard o essere intolleranti al trattamento standard o per i quali non esiste trattamento standard e hanno ricevuto almeno una, ma non più di tre linee di trattamento precedenti per la loro
malattia.
6. Terapia con l’associazione nella parte di espansione della dose (Gruppo F): Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico: HNSCC, melanoma, tumori accessibili e tumori viscerali (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, CRC, carcinoma pancreatico e carcinoma prostatico). I pazienti devono avere malattia misurabile, determinata da RECIST 1.1 e aver manifestato progressione nonostante il trattamento standard o essere intolleranti al trattamento
standard o devono essere pazienti per i quali non esiste trattamento standard e devono aver ricevuto almeno una ma non più di tre linee di trattamento precedenti per la loro malattia.
7. I pazienti devono presentare due lesioni nelle quali la biopsia è fattibile ed essere candidati alla biopsia tumorale eseguita in base alle linee guida di trattamento del centro/ospedale. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale allo screening e di nuovo durante la terapia nel corso dello studio, in base alle linee guida e ai requisiti per tale procedura del centro/ospedale. Possono essere considerate eccezioni, dopo discussione documentata con Novartis.
Inoltre, i pazienti devono anche soddisfare le seguenti condizioni:
• I pazienti devono presentare due lesioni nelle quali la biopsia è fattibile: una lesione da iniettare (Lesione 1) deve essere ≥ 1 millimetro (mm) e < 100 mm nel diametro più lungo e accessibile per l’iniezione intratumorale. Nei pazienti nel Gruppo F con lesione viscerale, una lesione viscerale nella quale l’iniezione intratumorale è fattibile (sotto controllo ecografico o della TAC).
• La lesione 1 deve essere accessibile alle biopsie al basale e durante il trattamento.
• La seconda lesione (distale), Lesione 2, deve essere accessibile alle biopsie al basale e durante il trattamento e deve essere diversa dalla lesione iniettata.
• Tumori che includono strutture vascolari maggiori quali l’arteria carotide o tumori in sedi che sono ad alto rischio di eventi avversi (per esempio, pneumotorace) non sono considerate appropriate per l’iniezione intratumorale.
• La raccolta di un campione recente è consentita nelle seguenti condizioni (devono essere soddisfatte tutte e 3):
1. La biopsia è stata raccolta ≤ 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio ed è disponibile presso il centro/ospedale.
2. Al paziente non è stata somministrata immunoterapia dal momento della raccolta della biopsia.
3. Il campione bioptico è presente presso il centro/ospedale prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
8. Pazienti con un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2.

Criteri di esclusione: 

1. Presenza di metastasi del SNC sintomatiche o non controllate che necessitano di terapia locale diretta al SNC (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, radioterapia, intervento chirurgico e/o corticosteroidi).
2. Anamnesi positiva di leptomeningite carcinomatosa.
3. Pazienti con diagnosi di neoplasie ematologiche.
4. Pazienti con trapianto di cellule staminali precedente.
5. Pazienti precedentemente trattati con agonista di TLR-7/8.
6. Trattamento con corticosteroidi sistemici o qualsiasi trattamento immunosoppressore (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente). I corticosteroidi topici, nasali e oftalmici sono consentiti a eccezione della somministrazione nella sede anatomica della Lesione 1 e della Lesione 2.
7. Per farmaci citotossici con tossicità maggiori ritardate è indicato un periodo di washout di un ciclo (per esempio nitrosourea e mitomicina C che richiedono tipicamente 6 settimane di washout). La terapia precedente con antibiotici o l’immunoterapia richiede un washout di 4 settimane. Nota: E’ consentita la terapia in corso con bisfosfonati e la terapia con agonista dell’ormone che rilascia l’ormone della crescita (GHRH).
8. Partecipazione a uno studio sperimentale interventistico entro 4 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
9. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio (la mediastinoscopia, l’inserzione di un catetere di accesso venoso centrale e l’inserzione di sondino gastrico non sono considerati un intervento chirurgico maggiore).
10. Impiego di fattori di crescita ematopoietici stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GM-CSF, MCSF)
< 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. E’ consentito l’uso di un agente stimolante l’eritropoiesi se è stato iniziato almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio e se il paziente è a dosaggio stabile.
11. Radioterapia entro 2 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio, a eccezione della radioterapia palliativa a campo limitato, ad esempio per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale localmente dolorosa. La radioterapia precedente alla regione anatomica della Lesione 1 e della Lesione 2 è consentita ammesso che le lesioni siano o nuove o aumentate di dimensioni nonostante la radioterapia precedente e che la radioterapia sia stata completata almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Pazienti con anamnesi positiva per una malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci attuale o polmonite di Grado ≥ 2.
13. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi a qualsiasi ingrediente del/i farmaco/i in studio e ad altri anticorpi monoclonali e/o agli eccipienti. Anamnesi positiva per qualsiasi reazione da ipersensibilità grave, che secondo l’opinione dello sperimentatore possa causare un aumento del rischio di una reazione da infusione seria.
14. Anamnesi positiva per immunodeficienza primaria.
15. Malattia autoimmune in fase attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, comprese colite ulcerosa e malattia di Crohn o qualsiasi condizione che richieda terapia con corticosteroidi sistemici, a eccezione di vitiligine o asma/atopia risolti che sono trattati con broncodilatatori (per esempio salbutamolo). I pazienti con vitiligine, diabete di tipo I, ipotiroidismo
residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede manifestino recidiva o terapia sostitutiva per altre endocrinopatie non dovrebbero essere esclusi. I pazienti intolleranti all’immunoterapia precedente (che non possono continuare/ricevere il trattamento per eventi avversi immuno-correlati).
16. Pazienti che hanno sospeso la terapia precedente con anti-PD-1 o PD-L1 a causa di tossicità correlata ad anti-PD-1 o PD-L1. I pazienti precedentemente esposti al trattamento con anti-PD-1 o PD-L1 che sono adeguatamente trattati per eruzione cutanea o con terapia sostitutiva per endocrinopatie non devono essere esclusi.
17. Valori al di fuori dei range di laboratorio allo screening e il Giorno 1 del ciclo 1, definiti da:
• Conta neutrofilica assoluta (ANC) ≤ 1,0 x 109/L
• Emoglobina ≤ 9,0 g/dL
• Conta piastrinica ≤ 75 x 109/L
• Bilirubina totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale > 3,0 x ULN o bilirubina diretta > 1,5 x ULN
• Alanina aminotrasferasi (ALT) > 3 x ULN. A eccezione dei pazienti con coinvolgimento tumorale epatico, che sono esclusi se ALT > 5 x ULN
• Aspartato aminotrasferasi (AST) > 3 x ULN. A eccezione dei pazienti con coinvolgimento tumorale epatico, che sono esclusi se ALT > 5 x ULN
• Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 60 mL/min
• Creatininemia ≥ 1,2 x mg/dL
• Alterazione di potassio, magnesio, calcio o fosfato > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03) di Grado 1.
18. Compromissione della funzionalità cardiaca o cardiopatia clinicamente rilevante, compresa una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• Cardiopatia clinicamente rilevante e/o non controllata quali scompenso cardiaco congestizio che richiede trattamento (New York Heart Association – NYHA - di Grado ≥ 2), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente rilevante • QTcF allo screening > 450 msec (pazienti maschi), > 460 msec (pazienti femmine)
• Infarto miocardico acuto o angina instabile < 3 mesi prima dell’ingresso nello studio.
19. Infezione nota del virus della sindrome da immunodeficienza umana acquisita (HIV), infezione attiva del virus di Epstein-Barr (EBV), virus HBV (virus dell’epatite B) o HCV (virus dell’epatite C).
20. Infezione in fase attiva che richiede trattamento antibiotico sistemico. I pazienti che richiedono il trattamento antibiotico sistemico per un’infezione devono aver completato il trattamento prima dell’inizio dello screening.
21. Anamnesi positiva nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
22. Impiego di qualsiasi vaccino vivo per malattie infettive (per esempio, varicella, pneumococco) entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
23. Neoplasie maligne, diverse da quelle trattate in questo studio. Eccezioni a questa esclusione comprendono i seguenti: neoplasie maligne che sono state trattate curativamente e non hanno manifestato recidiva entro 2 anni prima della somministrazione del trattamento in studio; carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose completamente escisso, qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto trattamento e carcinoma in situ di qualsiasi tipo
completamente escisso.
24. Presenza di tossicità ≥ Grado 2 CTCAE v 4.03 (a eccezione di alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se ≥ Grado 3 CTCAE v 4.03) dovuta a trattamento antitumorale precedente.
25. Qualsiasi condizione medica che, secondo il giudizio dello sperimentatore, comprometta la partecipazione del paziente nello studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego, compliance con le procedure dello studio o interpretazione dei risultati dello studio.
26. Donne in gravidanza o allattamento, dove la gravidanza è definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG). In casi rari di tumore endocrino-secernente, i livelli di hCG possono essere superiori ai limiti della norma senza che la paziente sia in stato di gravidanza.
In questi casi, il test ß-hCG nel siero deve essere ripetuto (non deve presentare un risultato in aumento) e deve essere eseguita un’ecografia transvaginale/pelvica per escludere una gravidanza.
Alla conferma dei risultati e dopo discussione con un rappresentate medico di Novartis, queste pazienti possono entrare nello studio.
27. Donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio nelle pazienti che ricevono LHC165 in monoterapia e almeno 150 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio nelle pazienti che ricevono con LHC165 in associazione a PDR001.
Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
• Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili.
• Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti donne in studio il partner vasectomizzato deve essere l’unico partner.
• Impiego di metodi di contraccezione ormonale per via orale (eterogeneo e progestinico), per iniezione o per impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (frequenza d’insuccesso < 1%), per esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
In caso di contraccezione orale la donna deve aver utilizzato la stessa pillola a dosaggio stabile per un minimo di 3 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto oltre 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea) con un profilo clinico adeguato (ad esempio età appropriata, generalmente tra i 40 e i 59 anni, anamnesi positiva per sintomi vasomotori, quali vampate di calore, in assenza di altra giustificazione medica) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), a isterectomia totale o a legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.
28. Pazienti sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti sessuali durante l’assunzione del trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio nei pazienti che ricevono LHC165 in monoterapia e almeno 150 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio
nei pazienti che ricevono LHC165 in associazione a PDR001 e non devono concepire un figlio nello stesso periodo di tempo. Anche i pazienti vasectomizzati devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali per prevenire il passaggio del farmaco nel liquido seminale.

Numero di pazienti previsti: 

206 Pazienti

Schema di trattamento: 

LHC165
PDR001

Trattamento sperimentale: 

LHC165 agente singolo
LHC165 iniezione intratumorale

Experimental: LHC165 in combinazione con PDR001
LHC165 iniezione intratumorale e  infusione di PDR001

Trattamento di controllo: 

n.a.

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di LHC165 intratumorale in pazienti adulti con tumori solidi in monoterapia e in associazione a PDR001.
Determinare e valutare la massima dose tollerata (MTD)/la dose raccomandata (RD) per LHC165 in monoterapia e in associazione a PDR001.

Obiettivi secondari dello studio: 

Valutare l’attività antitumorale preliminare di LHC165 in monoterapia e in associazione a PDR001.
Valutare la farmacocinetica di LHC165 in monoterapia e LHC165 in associazione a PDR001.
Valutare l’effetto farmacodinamico di LHC165 in monoterapia e in associazione a PDR001.

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Sviluppo di nuovi farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-001968-37

Data di inserimento: 09.03.2018

Promotore

Novartis Pharma S.p.A.

CRO

N.A.

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia di Milano

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano

Telefono: 0257489599

Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Localita: Milano

 

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