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Studio di fase I/II su IMA970A più CV8102 dopo una singola infusione pre-vaccinazione di ciclofosfamide in pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio molto precoce, precoce e intermedio dopo qualsiasi trattamento standard - Hepavac

Studio Clinico

Patologia: Epatocarcinoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I A, II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1. Età minima 18 anni
2. Tipizzazione HLA: HLA-A*02 e/o HLA-A*24 positivo (screening 1)
3. Carcinoma epatocellulare in stadio molto precoce, precoce e intermedio (stadio 0, A, B secondo la scala Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC)) diagnosticato tramite biopsia o resezione di tessuto (diagnosi istopatologica) o diagnostica per immagini
(criteri non invasivi) dopo qualsiasi tipo di trattamento standard (ad es. resezione epatica, RFA/PEI, TACE e SIRT) e senza
evidenza di malattia attiva che giustifichi un ulteriore trattamento
  a) La diagnosi istopatologica di HCC basata sulla biopsia è necessaria per tutti i noduli presenti nel fegato non cirrotico e per i casi con immagini atipiche o non
conclusive nel fegato cirrotico
  b) I criteri non invasivi sono applicabili soltanto ai pazienti cirrotici e devono basarsi sulle immagini ottenute con una scansione CT multidetettore a 4 fasi o MRI con contrasto dinamico e sul riscontro della caratteristica tipica dell'HCC
(ipervascolare nella fase arteriosa con washout nella fase della vena porta o fase ritardata). Una tecnica per l'acquisizione di immagini è sufficiente per i noduli con diametro superiore a 1 cm (> 1 cm).
4. Pazienti per i quali non sono indicate terapie antitumorali standard nei 3 mesi successivi (fino a dopo la visita 7); successivamente è consentita qualsiasi terapia antitumorale standard per il trattamento dell’HCC in stadio BCLC 0, A e B (ad es. RFA/PEI, TACE e SIRT) in combinazione con il trattamento dello studio. I pazienti per i quali è indicato un trattamento per malattia in stadio avanzato (ad es. sorafenib) verranno ritirati dal trattamento dello studio.
5. Performance status 0 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
6. Child-Pugh A5-6 e B7
7. Paziente in grado di comprendere la natura dello studio e di accordare il consenso informato scritto
8. Volontà e capacità di attenersi al protocollo dello studio per l'intera durata dello studio
9. Donne in post-menopausa (mestruazioni assenti da almeno 1 anno in assenza di cause mediche alternative), sottoposte a
sterilizzazione chirurgica (salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale o isterectomia) o che adottano misure contraccettive altamente efficaci dal momento della firma della dichiarazione IC 2 da parte della paziente fino alla visita 10/EOV o all’ultima visita dello studio.
  a) Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progestinico) con inibizione dell’ovulazione per via intravaginale o transdermica da almeno 1 ciclo completo (in base all’abituale ciclo mestruale della paziente) prima della prima somministrazione del farmaco dello studio
  b) Contraccezione ormonale con solo progestinico con inibizione dell’ovulazione tramite iniezione o impianto da almeno 1 ciclo completo (in base all’abituale ciclo mestruale della paziente) prima della prima somministrazione del farmaco dello studio
  c) L'astinenza totale dai rapporti sessuali è accettabile se è iniziata prima dello studio e corrisponde allo stile di vita preferito e praticato dalla paziente.
  d) Dispositivo intrauterino (intrauterine device, IUD) e sistema intrauterino a rilascio ormonale (intrauterine hormone-releasing system, IUS).
10. Uomini disposti a usare un metodo contraccettivo (preservativi con gel o crema spermicida) o che sono stati sottoposti a
orchiectomia bilaterale, la cui partner in età fertile e non in gravidanza è disposta ad adottare misure contraccettive (un
metodo contraccettivo altamente efficace, vedere i criteri sopra riportati) dal momento della firma della dichiarazione IC 2 da parte del paziente fino alla visita 10/EOV o all’ultima visita dello studio, ma comunque per almeno 100 giorni dopo la somministrazione di CY alla visita C

Criteri di esclusione: 

1. Qualsiasi trattamento sistemico antitumorale (comprendente farmaci o regimi terapeutici approvati o sperimentali) nelle 2
settimane precedenti la firma della dichiarazione IC 1 da parte del paziente
2. Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico
3. Pazienti già sottoposti a trapianto di fegato; i pazienti in lista d'attesa per il trapianto di fegato possono essere arruolati
4. Tumore maligno pregresso o concomitante diverso dall'HCC, con l'eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma a
cellule basali trattato, dei tumori superficiali della vescica [Ta, Tis e T1] o di qualsiasi tumore maligno sottoposto a trattamento > 3 anni prima della firma della dichiarazione IC 2 da parte del paziente
5. Pazienti con anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sistemica, ad es. artrite reumatoide, sclerosi multipla, lupus
eritematoso sistemico (SLE), sclerodermia, sindrome di Sjögren, granulomatosi di Wegener, sindrome di Guillain-Barre
6. Necessità di un trattamento concomitante con farmaci immunosoppressori o altri farmaci modificanti la malattia. L'uso di
steroidi per inalazione o uso nasale e di steroidi per uso topico fuori dalla sede di vaccinazione è consentito
7. Qualsiasi immunodeficienza diagnosticata o sospetta o anamnesi di immunodeficienza
8. Nota infezione da HIV
9. Qualsiasi altra infezione nota da agenti biologici in grado di causare una malattia severa e porre severamente a rischio la
salute del personale di laboratorio che lavora con il sangue o i tessuti del paziente. Gli esempi comprendono: rabbia,
Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidiodes immitis
10. Infezioni acute e attive che richiedono l'uso di antibiotici, antivirali o antimicotici per via orale o endovenosa nei 30 giorni precedenti la firma della dichiarazione IC 2 da parte del paziente (eccezione: infezione da HBV e/o HCV; possono essere somministrati antivirali ad azione diretta, secondo indicazione medica)
11. Pazienti in dialisi renale o con insufficienza renale cronica rilevante
12. Alterazioni dei valori di laboratorio, come specificato di seguito:
  a) ematologia: emoglobina (< 8,5 g/dl), piastrine (< 75.000/μl), leucociti (< 2.500/μl), neutrofili (< 1.000/μl), linfociti (< 500/μl)
  b) funzione epatica: bilirubina sierica (≥ 3 x ULN), ALAT o ASAT (≥ 5 x ULN)
  c) funzione renale: creatinina sierica (≥ 1,5 x ULN)
13. Pazienti con malattia convulsiva che richiede un trattamento (con steroidi o antiepilettici)
14. Encefalopatia
15. Ascite clinicamente rilevante, con l'unica eccezione dei pazienti la cui ascite rimane asintomatica con diuretici a basse dosi
(spironolattone >100 mg al giorno e furosemide >40 mg al giorno).
16. Ipersensibilità ai farmaci dello studio (CY, IMA970A o CV8102), compresi gli eccipienti, e ai mezzi di contrasto per CT/MRI
17. Nota allergia di tipo I agli antibiotici beta-lattamici
18. Evidenza di abuso attuale di alcool o droghe
19. Paziente legati allo sponsor o a uno sperimentatore (ad es. dipendenti, famigliari)
20. Grave malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, comporta un inutile rischio per il paziente in caso di
partecipazione allo studio, tra cui una qualsiasi delle malattie seguenti:
  a. malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. ipertensione non controllata, aritmia cardiaca clinicamente significativa, prolungamento QT clinicamente significativo),
  b. insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la New York Heart Association
  c. malattia vascolare periferica sintomatica,
  d. disfunzione polmonare severa,
  e. malattia psichiatrica o situazione sociale nota che preclude l'aderenza al protocollo dello studio
  f. infiammazione sistemica
21. Presenza di una delle condizioni seguenti nei 6 mesi precedenti:
  a. infarto miocardico,
  b. angina pectoris severa o instabile,
  c. bypass di arterie coronariche o periferiche,
  d. evento cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio incluso,
  e. embolia polmonare / trombosi venosa profonda (deep vein thrombosis, DVT)
22. Pazienti con controindicazioni al trattamento con ciclofosfamide (infezioni acute, aplasia midollare, infezione delle vie urinarie, tossicità uroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia, ostruzione al deflusso urinario)
23. Gravidanza o allattamento
24. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comporti un inutile rischio per il paziente o interferisca con i risultati dello studio

Numero di pazienti previsti: 

6

Schema di trattamento: 

I pazienti riceveranno una singola infusione endovenosa (e.v.) prevaccinazione di ciclofosfamide (CY, somministrata a una dose di 300 mg/m2) 3 ± 1 giorni prima della prima vaccinazione.

Successivamente, i pazienti riceveranno in totale 9 vaccinazioni: le prime 4 a intervalli settimanali (giorni 1, 8, 15, 22) e in seguito 5 vaccinazioni ogni tre settimane (giorni 43, 64, 85, 106 e 127).
Ogni vaccinazione consiste di una dose di 6,80 milligrammi (mg) di IMA970A (contenente circa 400 microgrammi [μg] di ogni singolo peptide) seguita da una dose di 50 μg di CV8102. Innanzitutto si inietta IMA970A per via intradermica (i.d.) e dopo circa 10 minuti si inietta CV8102 i.d. nella stessa sede di vaccinazione, nelle immediate vicinanze. IMA970A e CV8102 devono essere somministrati i.d. con un normale ago (29G-30G) secondo la tecnica di Mantoux.

Trattamento sperimentale: 

IMA970A e CV8102

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario del presente studio di fase I/II è stabilire se il trattamento con IMA970A più CV8102 dopo una singola infusione pre-vaccinazione di ciclofosfamide (CY) sia sicuro e tollerabile e in grado di indurre una risposta delle cellule T in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) in stadio molto precoce, precoce e intermedio che hanno ricevuto un qualsiasi trattamento standard e non presentano alcuna evidenza di malattia attiva che giustifichi un ulteriore trattamento.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari/esplorativi sono l'analisi di ulteriori parametri immunologici, dei linfociti T infiltranti, delle cellule immunitarie e di altri potenziali (bio)marcatori nel tessuto tumorale, l'influenza della terapia standard sulla risposta immunitaria naturale a IMA970A, il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale.

Data di inizio dell'arruolamento: 12.01.2018

Periodo previsto di arruolamento: 12

Data di fine dell'arruolamento: 31.12.2018

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Sacro Cuore Don Calabria
Via Via Don A. Sempreboni 5 - 37024 Negrar - VR

Riferimento: Dr.ssa Stefania Gori
Telefono: 0456013472
Email: stefania.gori@sacrocuore.it

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Prof. Paolo Ascierto
Telefono: 0815903236
Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2015-003389-10

Data di inserimento: 15.01.2018

Promotore

Istituto Nazionale Tumori 'G. Pascale' Napoli

Riferimento: Dr. Luigi Buonaguro

Telefono: 0815903273

Email: l.buonaguro@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

CRO

Hippocrates Research S.r.l.

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori 'G. Pascale' Napoli

Riferimento: Prof. Paolo Ascierto

Telefono: 0815903236

Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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