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Studio di Fase II a singolo braccio di trattamento che valuterà l'efficacia di Osimertinib con Savolitinib in pazienti EGFRm+ MET+, con tumore al polmone localmente avanzato o mestastatico che sono andati in progressione in seguito a trattamento con Osimertinib - SAVANNAH Study (D5084C00007)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

- I pazienti devono avere un'età ≥18 anni (≥20 anni in Giappone).
- Sono ammessi tutti i sessi.
- EGFRm + NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con mutazione EGFR nota, associata alla sensibilità agli Inibitori di Tirosin Chinasi EGFR (TKI EGFR) (inclusa la delezione dell'esone 19 e/o L858R) che non è sensibile a terapia curativa.
- Progressione radiologica della malattia documentata a seguito del trattamento con osimertinib (osimertinib non deve essere necessariamente la terapia più recente).
- Amplificazione / espressione MET come determinato dai test FISH (secondo laboratorio centralizzato), IHC (secondo laboratorio centralizzato) o NGS (secondo laboratorio locale) sul tessuto tumorale raccolto in seguito alla progressione del precedente trattamento con osimertinib.
- Tessuto tumorale disponibile proveniente da una recente biopsia per eseguire l'analisi MET o disponibilità a raccogliere tessuto aggiuntivo per test centralizzato.
- Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, non sottoposta a biopsia duarante il periodo di screening, che può essere accuratamente misurata al baseline tramite TAC o Risonanza Magnetica, con diametro maggiore ≥10 mm (eccetto per i linfonodi che devono avere asse minore ≥15 mm) e che può essere sottoposta a misurazioni accurate ripetute.
- Il paziente deve aver ricevuto almeno una ma non più di tre linee precedenti di trattamento (incluso il trattamento precedente con osimertinib) nel setting del tumore al polmone localmente avanzato/metastatico.
- Non più di una linea di trattamento con chemioterapia.
- È accettabile un regime chemioterapico comprendeente un agente programmato di morte cellulare 1 (PD1) o un ligando 1 PD1 (PD L1), purché non sia la linea di terapia più recente.
- Non sono accettabili più di 2 precedenti linee di terapia contenenti EGFR TKI
- Funzione ematologica adeguata definita come:
    - Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 / μL
    - Emoglobina ≥9 g / dL (nessuna trasfusione nelle ultime 2 settimane)
    - Piastrine ≥100.000 / μL (nessuna trasfusione negli ultimi 10 giorni)
- Adeguata funzionalità epatica:
- ALT, AST ≤2,5 x ULN con bilirubina totale ≤ ULN OR
- Bilirubina totale> ULN a ≤1,5x ULN con ALT e AST ≤ ULN
- Funzione renale adeguata - creatinina <1,5 volte l'ULN O una velocità di filtrazione glomerulare ≥50 mL / min. La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte ULN.
- Parametri di coagulazione adeguati - INR <1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato <1,5 x ULN a meno che i pazienti non ricevano farmaci anti coagulanti che influenzano questi parametri.
- I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono idonei se clinicamente stabili con eparina a basso peso molecolare per ≥2 settimane.
- ECOG / WHO pari a 0 o 1 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane.
- Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e avere un test di gravidanza negativo
- Gli uomini con una partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione: 

- Tossicità irrisolte da qualsiasi precedente terapia di grado superiore a 1 in accordo ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) al momento dell'inizio del rattamento di studio, ad eccezione dell'alopecia e della Neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2.
- Secondo giudizio del medico di studio, malattia gastrointestinale attiva o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (ad es. Malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2, sindrome da malassorbimento o precedente resezione intestinale).
- Una delle seguenti malattie cardiache in corso o avute negli ultimi 6 mesi:
    - Angina pectoris instabile, Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] ≥Grade 2), Infarto miocardico acuto, Ictus o attacco ischemico transitorio, Ipertensione non controllata (BP ≥150 / 95 mmHg nonostante la terapia medica). Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF)> 470 msec per le donne e> 450 msec per gli uomini allo screening, ottenuto da 3 ECG usando il valore QTcF derivato dalla macchina ECG allo screening.
    - Qualsiasi fattore che possa aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF o rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia cronica non correggibile con integratori, sindrome congenita o familiare del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni nei parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsione di punta.
    - Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad es. Blocco completo del ramo del fascio sinistro, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo P-R> 250 msec.
    - Sindrome coronarica acuta
- La radioterapia a largo spettro (compresi i radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radioterapia palliativa a spettro limitato ≤7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio o effetti collaterali di tale terapia non risolti.
- Principali procedure chirurgiche nei 28 giorni precedenti ≤28 giorni dall'inizio del farmaco dis tudio o procedure chirurgiche fate negli ultimi ≤7 giorni
- Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui trapianto renale, diatesi emorragiche attive o ipertensione non controllata, che secondo l'opinione del medico di studio rendono inadeguata la partecipazione del paziente.
- Epatite attiva B o C
- Infezione attiva grave nota, ad es. tubercolosi o virus dell'immunodeficienza umana
- Presenza di altri tumori attivi o storia di trattamento del carcinoma invasivo negli ultimi 5 anni. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e che si ritengono guariti. Sono ammessi tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (cioè non invasivo), così come i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma.
- Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
- Anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiedeva il trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
- Riserva di midollo osseo inadeguata o funzione d'organo, come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio
Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109 / L,
Conta piastrinica <100 x 109 / L,
Emoglobina <90 g / L
- Terapia precedente o attuale con un EGFR-TKI di terza generazione diverso da osimertinib.
- Terapia precedente o attuale con savolitinib o un altro inibitore MET (ad es. Foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).
- Pazienti che hanno ricevuto ≥4 linee di terapia sistemica per NSCLC.
- Sono esclusi pazienti che entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio hanno assunto qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali per il trattamento del Tumore Non a Piccole Cellule (NSCLC) avanzato nell'ambito di un precedente regime di trattamento o di studio clinico, ad eccezione della monoterapia con osimertinib che può continuare senza interruzioni durante lo screening.
- I pazienti che attualmente ricevono (o non sono in grado di interromperne l'uso prima di ricevere la prima dose di trattamento di studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori o forti inibitori di CYP3A4, forti inibitori di CYP1A2 o substrati CYP3A4 che hanno un range terapeutico ristretto entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento di studio (3 settimane per Erba Di San Giovanni).
- L'uso di warfarin non è concesso (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito)
- Sono esclusi i pazienti che stanno partecipando a un altro studio clinico con un farmaco citotossico, prodotto sperimentale (IP), o altro farmaco anticancro per il trattamento del NSCLC avanzato e hanno assunto il farmaco di tale studio entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento di studio.
- Ipersensibilità nota agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o savolitinib o farmaci con una struttura o classe chimica simile.

Schema di trattamento: 

Unico Braccio sperimentale :
Osimertinib 80 mg + savolitinib 600 mg se il peso del paziente è > 55 mg o savolitinib 300 mg se il peso del paziente è ≤55 kg

Trattamento sperimentale: 

Osimertinib + Savolitinib

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore in conformità ai RECIST 1.1 [Time Frame: fino a circa 36 mesi dopo la prima dose del paziente (117 pazienti MET + FISH confermati centralmente). ]
  Per determinare l'efficacia di savolitinib in associazione con osimertinib nei pazienti con EGFRm +, MET + (determinato centralmente secondo FISH), NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno progredito con osimertinib. L'analisi primaria di ORR avverrà quando tutti i pazienti avranno avuto la possibilità di essere trattati per 6 mesi.

Obiettivi secondari dello studio: 

1. Tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo la valutazione da parte dello sperimentatore in conformità ai RECIST 1.1. [ Intervallo di tempo: fino a circa 36 mesi dopo la dose del primo paziente (al momento della valutazione della misura primaria dell'esito). ]
 Per determinare l'efficacia di savolitinib in combinazione con osimertinib nei pazienti con EGFRm, MET (confermata centralmente da IHC e in tutti i pazienti) NSCLC localmente avanzati o metastatici che hanno progredito dopo osimertinib.
2. PFS econdo la valutazione da parte dello sperimentatore in conformità con RECIST 1.1. [ Intervallo di tempo: fino a circa 36 mesi dopo la dose del primo paziente (al momento della valutazione della misura primaria dell'esito). ]
 Per determinare l'efficacia di savolitinib in combinazione con osimertinib in pazienti con EGFRm, MET , NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno progredito su osimertinib. Nei pazienti confermati a livello centrale come MET positivo da FISH, da IHC e in tutti i pazienti.

Data di inizio dell'arruolamento: 09.01.2019

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Not yet recruiting but ready to enrol

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

Riferimento: Dr. Filippo De Marinis
Telefono: 0257489773
Email: filippo.demarinis@ieo.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
NB: Not yet recruitng

 

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Via Gramsci 14 - 43126 Parma - PR
NB: Not yet recruiting

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
NB: Not yet recruiting, but ready to enrol

 

Azienda Ospedaliera di Perugia
Via Dottori 1 - 06132 Perugia - PG
Ospedale Santa Maria della Misericordia

 

Sud Italia e isole

A.O.S.G. Moscati
Contrada Amoretta - 83100 Avellino - AV
Not yet recruiting but ready to enrol

Telefono: 0825203573
Email: oncologia-avellino@libero.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-003012-51

Data di inserimento: 22.01.2020

Data di aggiornamento: 17.02.2020

Promotore

AstraZeneca

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Dr. Filippo De Marinis

Telefono: 0257489773

Email: filippo.demarinis@ieo.it

Localita: Milano

 

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