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Studio di Fase II che valuta l’efficacia e la sicurezza del trattamento metronomico orale con Idarubicina in pazienti affetti da Epatocarcinoma allo stadio intermedio-avanzato dopo fallimento o intolleranza a Sorafenib e Regorafenib - METRO IDA

Studio Clinico

Patologia: Epatocarcinoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti affetti da:
• CEC allo stadio avanzato (BCLC-C) che sono in progressione o hanno sviluppato intolleranza a Sorafenib e Regorafenib o nei quali tali trattamenti risultino controindicati, oppure
• CEC allo stadio intermedio (BCLC-B) non candidabili o non responsivi a chemioembolizzazione (TACE) e che sono in progressione o hanno sviluppato intolleranza a Sorafenib e Regorafenib o nei quali tali trattamenti risultino controindicati
2. Child-Pugh score A-B7
3. Malattia misurabile o valutabile secondo criteri RECIST v1.1
4. Età ≥ 18.
5. ECOG PS pari a 0-1
6. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale come segue:
• Neutrofili ≥ 1500/mm3, Piastrine ≥ 75000/mm3, Hb ≥ 9 g/dl
• Bilirubina totale pari a 1.5 volte il limite superiore del range di riferimento, AST (GOT) e ALT (GPT) <5 volte il limite superiore del range di riferimento
• Clearance della creatinina >50 mL/min oppure creatinina sierica fino a 1.5 volte il limite superiore del range di riferimento
7. Firma del consenso informato.

Criteri di esclusione: 

• Child-Pugh score B8-C15
• Metastasi cerebrali non trattate o in fase di progressione.
• Pazienti con aspettativa di vita inferiore a due mesi
• Presenza di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa: insufficienza cardiaca classe III o IV NYHA in corso o diagnosticata entro i 6 mesi antecedenti, sindrome coronarica acuta o ictus cerebrale ischemico entro i 6 mesi precedenti, anomalie ECG-grafiche clinicamente significative.
• Insufficienza respiratoria acuta o cronica clinicamente significativa, definita di grado ≥ a 2 secondo “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) v4.03.
• Presenza di sindrome da malassorbimento, calo ponderale attivo, o diarrea di grado ≥ a 2 secondo CTCAE v4.03.
• Infezioni sistemiche non controllate e/o infezione da HIV.
• Presenza di malattie autoimmuni (esclusa la vitiligine) e/o pazienti in terapia con immunosoppressori che non possono essere interrotti.
• Anamnesi di altra neoplasia maligna con un intervallo libero da malattia inferiore a 5 anni dall’arruolamento, con eccezione per il carcinoma a cellule o basali e squamoso della cute, e per il carcinoma in situ della cervice, della mammella, o della vescica.
• Presenza di tossicità residua da precedenti trattamenti sintomatica di grado ≥ 1 secondo CTCAE.
• Precedente dose cumulativa di 300 mg/m2 di doxorubicina o equivalenti.
• Impedimenti logistici del paziente a partecipare allo studio, e ad afferire con regolarità al centro partecipante (per quanto riguarda la parte di trattamento e la successiva parte di follow-up).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne e uomini potenzialmente fertili e sessualmente attivi che rifiutano o che sono impossibilitati all’utilizzo di metodi contraccettivi. Sono accettati come metodi anticoncezionali durante tutta la durata dello studio, l’astensione completa oppure l’utilizzo di 2 metodi anticoncezionali di dimostrata efficacia, uno di barriera (es. condom) e uno chimico (es. “pillola”).
• Pazienti che sono candidati ad una terapia di seconda linea con Regorafenib

Numero di pazienti previsti: 

47

Trattamento sperimentale: 

Idarubicina

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutazione dell’overall survival (OS) a 6 mesi in pazienti affetti da CEC intermedio o avanzato trattati con IDA metronomica

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutazione della progressione free survival (PFS) e del time to progression (TTP)
• Valutazione del profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco
• Valutare l’impatto sulla qualità della vita del trattamento metronomico con IDA
• Studiare l’eventuale correlazione tra livelli di Ctrough di IDA e IDOLO e tossicità ematologica (G>2) e la possibile correlazione tra Ctrough e risposta.
• Determinare una correlazione tra polimorfismi relativi a geni codificanti per le proteine associate alla farmacocinetica dell’Idarubicina e la risposta e la tossicità al trattamento. I polimorfismi da considerare saranno quelli relativi alla pathway farmacocinetica e farmacodinamica dell’Idarubicina, ovvero:
- ABCB1;
- CRB1 e CRB3;
- AKR, in particolare AKR1A1, AKR1B10, AKR1C3;
- SLC, in particolare SLC22A12;
- Topoisomerasi 2;
- Glutatione transferasi (SULT).
Verrà eseguita un’indagine di correlazione tra i polimorfismi ed i seguenti parametri:
- l’AUC totale di Idarubicina e Idarubicinolo;
- Granulocyte Nadir;
- Leucocyte count;
- Risposta al trattamento (Regressione tumorale a breve termine);
- Tossicità manifestate;
- Sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione (TTP)
• Valutare i parametri proteomici e metabolomici, in ogni paziente arruolato nello studio valutando il potenziale potere sia del farmaco (IDA) che del suo metabolita (IDOLO) nella determinazione di sottogruppi miglior rispondenti. Sarà quindi eseguita una correlazione con i principali parametri farmacocinetici.
• Valutare il potenziale immunostimolatorio sia del farmaco (IDA) che del suo metabolita (IDOLO) in ogni paziente dopo ogni ciclo di terapia, correlandolo con i livelli plasmatici. In questo contesto verrà evidenziato il loro effetto di induzione di ICD, valutandone i principali segnali, in particolare costituiti dall’esposizione di CALR sulla membrana cellulare dovuto ad uno stress del ER, il rilascio di HMGB1 (High mobility Group Box 1) dal nucleo cellulare, ed il rilascio di ATP che a sua volta attiva il recettore PD2X7.
• Valutare al baseline e in corso di terapia il carico mutazionale presente in un pannello di geni associati al CEC attraverso analisi NGS del DNA tumorale circolante con lo scopo di associare :
- Il carico mutazionale baseline (numero totale di mutazioni somatiche trovate) alla risposta al trattamento con IDA metronomica e alla prognosi dei pazienti oltre che e a parametri circolanti di immunomodulazione
- Il numero di copie di DNA tumorale circolante baseline e le sue fluttuazioni in corso di terapia alla risposta al trattamento e alla prognosi dei pazienti
- La presenza di specifiche mutazioni somatiche al baseline o la loro insorgenza in corso di terapia alla resistenza al trattamento

Note generali: 

Nel caso di controindicazioni a sorafenib e/o regorafenib è possibile che la terapia sia somministrata come prima o seconda linea.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

Riferimento: Dr. Giuseppe Toffoli
Telefono: 0434659074
Email: gtoffoli@cro.it

 

Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia
Piazzale Santa Maria della Misericordia 15 - 33100 Udine - UD

Riferimento: Dr. Giorgio Soardo
Telefono: 0432559812
Email: soardo.giorgio@aoud.sanita.fvg.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-003653-42

Data di inserimento: 12.03.2019

Promotore

Centro di Riferimento Oncologico, Aviano (PN)

Riferimento: Dr. Giuseppe Toffoli

Telefono: 0434659074

Email: gtoffoli@cro.it

Localita: Aviano (PN)

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Centro di Riferimento Oncologico, Aviano (PN) - SOC Farmacologia Sperimentale e Clinica

Riferimento: Dr. Giuseppe Toffoli

Telefono: 0434659074

Email: gtoffoli@cro.it

Localita: Aviano (PN)

 

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