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STUDIO DI FASE II CON PANITUMUMAB “RE-CHALLENGE” GUIDATA DALLA DINAMICA DELLA RESISTENZA CLONALE RAS-MEDIATA IN PAZIENTI CON CARCINOMA METASTATICO DEL COLON RETTO ORIGINARIAMENTE RESPONSIVI AD UN mAb ANTI-EGFR

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Pre-Screen

  1. Conferma istologica della diagnosi di carcinoma metastatico del colon retto;
  2. Età ≥ 18 anni;
  3. Certificazione dello stato WT dei geni RAS esoni 2, 3 and 4 (KRas e NRas) e dell’assenza della mutazione BRAF V600E;
  4. Risposta parziale o completa ad un regime di prima linea contenente un Ab anti-EGFR.

 

Molecular Screening

  1. Presenza di tutti i criteri di inclusion della fase di Pre-Screen;
  2. Consenso Informato firmato;
  3. Disponibilità del blocchetto incluso in paraffina (FFPE) o fettine del tessuto tumorale diagnostico (non necessario per i pazienti già inclusi in FUNNEL);
  4. Conferma radiologica della progressione durante una terapia o un regime di mantenimento contenente un Ab anti-EGFR;
  5. Un carico mutazionale (mutational load) di RAS-extended > 3% in fractional abundance, misurato nel plasma al momento del BML (entro 2 settimane dall’ultima sonninistrazione di farmaco anti-EGFR (regorafenib è permesso);
  6. Una chemioterapia di seconda linea programmata contenente qualsiasi farmaco standard, con l’eccezione di ulteriori agenti anti-EGFR.

 

Trial

  1. Consenso Informato firmato;
  2. ECOG performance status ≤ 2;
  3. Conferma radiologica della progressione alla seconda linea di chemioterapia;
  4. Un carico mutazionale (mutational load) di RAS-extended misurato nel plasma al momento del RML (prelievo effettuato il prima possibile, tenendo conto che l’attesa prevista per i risultati del test è di 2/3 settimane);
  5. Una riduzione > 50% nel mutational load di RAS-extended tra BML e RML;
  6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate o che hanno ricevuto altre terapie loco-regionali (i.e. ablazioni percutanee) non dovrebbero essere considerate misurabili a meno che non ci sia una chiara evidenza documentata di progressione della lesione dopo la terapia. L’esame radiologico deve essere effettuato entro i 28 giorni precedenti alla registrazione nello studio;
  7. Adeguata funzionalità d’organo;
  8. Esito negativo di un test di gravidanza sierico effettuato entro 1 settimana prima dell’inizio della prima dose del farmaco in studio in tutte le donne potenzialmente fertili;
  9. Le pazienti in età fertile e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante la loro partecipazione allo studio. I soggetti di sesso maschile le cui partners siano ipotenzialmente fertili e i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili, pertanto, devono essere disposti ad utilizzare adeguati mezzi di contraccezione;

10. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare la partecipazione al protocollo e al follow up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.

Criteri di esclusione: 

Pre-Screen

  1. Storia di reazioni severe all’infusione degli anticorpi monoclonali cetuximab o panitumumab;
  2. Patologie leptomeningee sintomatiche o non trattate e metastasi cerebrali sintomatiche;
  3. Patologie cardiache clinicamente significative;
  4. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari nei sei mesi precedenti all’inizio dello studio;

5. Secondo tumore primario precedente o concomitante. Eccezioni: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina, oppure altri tumori solidi senza evidenza di recidiva nei 3 anni precedenti all’arruolamento nello studio.

 

Screening Molecolare

  1. Storia di reazioni severe all’infusione degli anticorpi monoclonali cetuximab o panitumumab;
  2. Patologie leptomeningee sintomatiche o non trattate e metastasi cerebrali sintomatiche;
  3. Regime terapeutico di seconda linea contenente un Ab monoclonale anti-EGFR.

Trial

  1. Storia di reazioni severe all’infusione degli anticorpi monoclonali cetuximab o panitumumab;
  2. Patologie leptomeningee sintomatiche o non trattate e metastasi cerebrali sintomatiche;
  3. Patologie cardiache clinicamente significative, incluso:
  4. insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (NYHA grado ≥ 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%, come determinato dallo scan di acquisizioni multiple (MUGA) o ecocardiogramma;
  5. storia o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative o fibrillazione atriale;
  6. bradicardia a riposo clinicamente significativa;
  7. angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima di iniziare il farmaco in studio;
  8. infarto acuto del miocardio ≤ 3 mesi prima di iniziare il farmaco in studio;
  9. f. QTcF> 480 msec;
  10. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari negli ultimi 6 mesi, compreso attacco ischemico transitorio, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare;
  11. Pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare;
  12. Anomalia d’organo o funzione del midollo osseo come segue:
  13. conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10/L;
  14. emoglobina <9 g/dl;
  15. fosfatasi alcalina >2,5 x limite superiore della norma (ULN), se metastasi epatiche >5 x ULN;
  16. aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT)>2,5 x ULN, se metastasi epatiche >5 x ULN;
  17. bilirubina >1,5 x ULN, se metastasi epatiche >2 x ULN;
  18. creatinina sierica >1.5 x ULN e/o clearance della creatinina ≤50 ml/min calcolati secondo Cockroft-Gault.
  19. Pazienti con conta piastrinica < 100x10^9/L
  20. Secondo tumore primario precedente o concomitante. Eccezioni: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina trattato e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni precedenti all'arruolamento nello studio; altro tumore solido trattato e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni precedenti all'arruolamento nello studio.
  21. Pazienti con positività sierologica a HIV, HBV, HCV
  22. Pazienti con storia di ipersensività grave o potenzialmente letale nei confronti del farmaco sperimentale o dei suoi eccipienti

Numero di pazienti previsti: 

27

Schema di trattamento: 

Panitumumab 6 mg/kg in 100 cc di soluzione 0.9 % NaCl somministrato al giorno 1 di un ciclo di due settimane mediante infusione endovenosa della durata di circa 1 ora.

Trattamento sperimentale: 

panitumumab

Trattamento di controllo: 

/

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivo primario:

Valutare l’efficacia del re-challenge con panitumumab in terza linea di trattamento in pazienti con carcinoma metastatico del colon retto, originariamente responsivi ad una terapia anti-EGFR, selezionati sulla base dell’evoluzione clonale del pathway RAS extended nel plasma.

Obiettivi secondari dello studio: 

Obiettivi secondari:

  • Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) dopo il re-challenge con panitumumab.
  • Determinare la sicurezza ed il profilo di tollerabilità della terapia di re-challenge con panitumumab.

Studi collaterali: 

/

Note generali: 

/

Data di inizio dell'arruolamento: 28.04.2017

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

Riferimento: Dr.ssa Francesca Di Fabio

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI

Riferimento: Dr. Andrea Sartore Bianchi

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Riferimento: Dr.ssa Sara Lonardi

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO

Riferimento: Dr. Francesco Leone

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO

Riferimento: Dr.ssa Patrizia Racca

 

Centro Italia

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM

Riferimento: Prof. Giuseppe Tonini

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-002597-12

Data di inserimento: 14.04.2017

Data di aggiornamento: 14.04.2017

Promotore

Fondazione del Piemonte per Oncologia IRCCS    

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Ospedale Niguarda 

Riferimento: Dr. Andrea Sartore Bianchi

Telefono: 0264442409

Email: andrea.sartorebianchi@ospedaleniguarda.it

Localita: Milano

 

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