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Studio di fase II con TSR-042 (Dostarlimab) nel sarcoma a cellule chiare in fase avanzata di malattia - ISG- ACCeSs

Studio Clinico

Patologia: Sarcomi dei tessuti molli e gist

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Monocentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti (o i rappresentanti legali) in grado di leggere e comprendere il modulo di consenso informato e stato disposto a fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
Al Paziente verrà anche richiesto di fornire un consenso facoltativo per il sotto-studio biologico/ traslazionale associato allo studio, senza che la mancata partecipazione allo studio opzionale pregiudichi la sua partecipazione allo studio. 
2. Diagnosi patologica di CCS confermata dalla presenza della traslocazione t (12; 22) (q13; q12) 
3. Conferma della disponibilità di tessuto tumorale di archivio (blocchetto in paraffina o almeno 15 vetrini). Se non è disponibile tessuto tumorale di archivio, è necessario ottenere un campione di tumore ex-novo (fresco).
4. Malattia localmente avanzata (ovvero malattia non candidabile a chirurgia radicale o inaccettabile per il paziente o candida a divenire meno demolitiva, fattibile o più facile dopo cito-riduzione) e/o malattia metastatica.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (determinate a livello locale). Le lesioni tumorali situate in un’area  precedentemente irradiate sono considerate misurabili se la progressione è stata documentata a livello di tali lesioni.
6. I Pazienti possono essere naive o precedentemente trattati con 1 o massimo 2 regimi sistemici per la malattia ricaduta e/o metastatica.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2.
8. Adeguata funzionalità midollare definita come:                
    - Globuli bianchi: >3.0 x 109/L
    - Conta assoluta dei neutrofili: >1.5 x 109/L
    - Piastrine: >100 x 109/LEmoglobina >9 g/dL
Trasfusioni ematiche per raggiungere il valore di emoglobina previsto, non sono permesse.
9. Adeguata funzionalità di organo definita come: 
    - Bilirubina totale <1.5 volte il Limite Superiore di Normalità (LSN) (≤2.0 in pazienti con sindrome di Gilbert nota) O bilirubina diretta ≤ 1 x LSN
    - AST (SGOT) <2.5 x LSN L in assenza di metastasi epatiche, altrimenti può essere ≤ 5 x LSN
    - ALT (SGPT) <2.5 x LSN L in assenza di metastasi epatiche, altrimenti può essere ≤ 5 x LSN
    - Lipasi ≤ 1.5 x LNS
    - Creatinina ≤ 1.5 x LNS entro i limiti istituzionali o con una clearance della creatinina > 60 mL/min/1.73 m2 in pazienti con livelli di creatinina superiore ai limiti istituzionali
    - Fosfatasi alcalina <2.5 x LSN (<5 x LSN per pazienti con coinvolgimento di malattia a livello epatico e/o hanno metastasi ossee)
    - PT-INR/PTT <1.5 x LSN (pazienti che sono in trattamento con anti-coagulanti con agenti quali warfarina o eparina possono partecipare allo studio purché non mostrino l’esistenza di evidenze o sospetti di anormalità in questi parametri).
10. LVEF ≥50% valutata mediate ecocardiogramma.
11. Pazienti con età ≥ 18 alla data di firma del consenso informato.
12. Pazienti di sesso femminile. Le pazienti di sesso femminile, potenzialmente fertili, debbono avere un test di gravidanza sierico negativo nei 7 giorni precedenti il trattamento in studio e debbono accettare di usare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Sono definite Pazienti potenzialmente non-fertili (per motivi diversi da quelli medici):
• Pazienti con età ≥45 anni e che non hanno ciclo da oltre 1 anno 
• Pazienti amenorroiche da <2 anni senza storia di ovariectomia con un valore di ormone follicolo stimolante che rientra nei range previsti in post-menopausa al momento dello screening
• Pazienti che hanno avuto isterectomia, ovariectomia bilaterale, o legamento delle tube. L’isterectomia o l’ovariectomia debbono essere documentate e confermate nella cartella clinica e mediante ecografia. Il legamento delle tube deve esser confermato nella cartella clinica; in caso contrario la Paziente deve acconsentire ad utilizzare un adeguato metodo contraccettivo nel corso dello studio e fino a 150 giorni dalla ultima dose somministrata (fare riferimento alla sezione 4.4 del protocollo per la lista dei metodi contraccettivi accettabili). Le informazioni relative alla contraccezione debbono essere raccolte nella cartella clinica della PazienteNota: l’astinenza è accettabile se questa è il metodo contraccettivo stabilito e quello preferito dalla Paziente.
13. Le partecipanti di sesso femminile debbo accettare di non allattare al sento durante lo studio e per 150 giorni dopo l’ultima dose del trattamento 
14. I partecipanti di sesso maschile debbono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (fare riferimento alla sezione 4.4 del protocollo per la lista dei metodi contraccettivi accettabili) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose.  Nota: l’astinenza è accettabile se questa è il metodo contraccettivo stabilito e quello preferito dal paziente.
15. Nessuna storia di eventi tromboembolici arteriosa e/o venosi negli ultimi 12 mesi.
16. I Pazienti che sono in terapia con corticosteroidi possono continuare il trattamento purché la dose sia stabile da almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
17. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio previste.

Criteri di esclusione: 

1. Contemporanea partecipazione ad altra sperimentazione1.
2. Trattamento per la malattia (con qualsiasi agente non sperimentale) nei 14 gg precedenti l'inizio terapia.
3. Somministrazione di farmaci sperimentali nelle 4 settimane prima dell’inizio terapia, o con un intervallo inferiore a 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale (sulla base di quale dei due è più corto).
4. Altre patologie tumorali con un intervallo libero di malattia clinicamente valutato <di 5 anni, con eccezione del tumore delle cellule basali della pelle, del carcinoma della cervice in situ o di altre neoplasie ritenute a basso rischio di recidiva.
5. Precedente trattamento con radioterapia nei 14 giorni precedenti l'inizio terapia o pazienti che non si sono ancora ripresi dalla tossicità dei trattamenti somministrati nelle 4 settimane precedenti.
6. Metastasi note al SNC, metastasi leptomeningee o/e meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione all’imaging entro almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e tutti i sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di incremento numerico e/o dimensionale delle metastasi cerebrali e non facciano uso steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
7. Pazienti con polmonite attiva, non infettiva.
8. Infezione attiva che richieda terapia sistemica.
9. Precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, o anti-PD-L2.
10. Vaccinazione con vaccino “vivo” nei 30 gg precedenti l'inizio della terapia.
11. Chirurgia maggiore entro 3 settimane dall'ingresso in studio con risoluzione di qualsiasi complicanza/effetto della chirurgia.
12. Presenza allo screening o nei 6 mesi precedenti di una delle seguenti condizioni:
    - a. Infarto miocardico
    - b. Sindrome congenita del QT lungo
    - c. Torsades de Pointes 
    - d. Aritmie (inclusa tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare, bradicardia definita come <50 bpm)
    - e. blocco di branca destra e emiblocco anteriore sinistro blocco bifascicolare)
    - f. angina instabile
    - g. innesto di bypass coronarico/periferico,
     - h. scompenso cardiaco congestizio sintomatico (NYHA classe III o IV), ictus o attacco ischemico transitorio
    - i. embolia polmonare sintomatica
13. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE≥ 3, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTcF> 470 msec allo screening (media dell'ECG esguito 3 volte).
14. Condizioni mediche gravi e/o incontrollate (ad es. diabete non controllato, patologia renale cronica, malattia polmonare ostruttiva cronica, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, disturbo psichiatrico che impedisce di ottenere il consenso informato valido o infezione attiva non controllata).
15. Precedenti eventi avversi G3 immuno-correlati con precedenti immunoterapie precedente, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative.
16. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o hanno ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima dell’inizio della terapia in studio.
17. Pazienti affetti da qualsiasi epatite attiva nota B (p. Es., Antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (p. Es., Acido ribonucleico [HCV] del virus dell'epatite C [qualitativo])).
18. Pazienti con qualsiasi storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi di tipo 1 o 2).
19. Pazienti che al momento dello screening hanno una malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile per valutazione dello sperimentatore)
20. Storia di mancata compliance al trattamento medico.
21. Storia nota di malattia polmonare interstiziale.
22. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l'uso di agenti in grado di modificare la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); i pazienti con una storia passata di malattia autoimmune saranno discussi caso per caso con lo Sponsor per valutare il loro ingresso in studio:
    - i. pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, patologie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo
    - ii. pazienti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono ammissibili se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi inferiori o uguali a (<=) 10 milligrammi (mg) o prednisone equivalente al giorno.
    iii. La somministrazione di steroidi attraverso una via che notoriamente provoca una esposizione sistemica minima è accettabile.
23.Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali (inclusi componenti o eccipienti TSR-042), anamnesi di anafilassi o asma incontrollato (ovvero G3).

Schema di trattamento: 

I Pazienti riceveranno un'infusione IV di TSR-042 alla dose di 500 mg (per la durata di 30 minuti) ogni 21 giorni per le prime 4 dosi, seguite da 1.000 mg al giorno 1, ogni 42 giorni.

Trattamento sperimentale: 

TSR-042 (dostarlimab)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'attività di TSR-042 in pazienti con CCS avanzato secondo i criteri RECIST versione 1.1.

Pertanto, con riferimento a una popolazione in studio di pazienti con CCS in progressione, localmente avanzata o metastatica, l’obiettivo primario dello studio sarà la valutazione del tasso di risposta globale (Overall Tumor Response Rate), secondo i criteri RECIST 1.1

Obiettivi secondari dello studio: 

Valutare:
• Tasso di risposta secondo i criteri ir-RECIST 
• Tasso di risposta secondo i criteri CHOI 
• Sopravvivenza globale (OS)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Beneficio clinico definito come RECIST CR + PR + SD > 6 mesi
• Sicurezza del farmaco
• Correlazione tra la risposto e i precedenti trattamenti medici 
• Qualità della vita raccolta mediante i questionari Patient-Reported Outcome 

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr.ssa Silvia Stacchiotti
Telefono: 0223902803
Email: silvia.stacchiotti@istitutotumori.mi.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-004368-21

Data di inserimento: 21.06.2021

Promotore

Italian Sarcoma Group

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano

Riferimento: Dr.ssa Silvia Stacchiotti

Telefono: 0223902803

Email: silvia.stacchiotti@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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