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Studio di fase II di Folfoxiri modificato, Cetuximab e Avelumab come trattamento di prima linea in pazienti con tumore colorettale metastatico non resecabile RAS wild-type - AVETRIC

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma del colon-retto;
- Malattia metastatica inizialmente non resecabile e non precedentemente trattata con chemioterapia per lo stadio avanzato;
- Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
- Disponibilità di campione tissutale di tumore primitivo e/o metastasi;
- Uomo o donna di età compresa tra 18-75 anni;
- ECOG PS < o = 2 se età < 71 anni, ECOG PS = 0 se età 71-75 anni;
- Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
- Una precedente chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine in monoterapia è permessa se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine dell’adiuvante e la prima recidiva;
- Stato di RAS wild-type (valutato nei codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dei geni KRAS e NRAS), determinato sul tumore primitivo colorettale o su relativa metastasi (valutazione effettuata presso laboratorio locale o centrale);
- Adeguata funzione ematologica: neutrofili >1.5 x 109/L, piastrine >100 x 109/L, emoglobina >9 g/dl;
- Adeguata funzione epatica e renale: bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore del valore normale (UNL) e AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2.5 volte l’UNL (o <5 volte l’UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina <2.5 volte l’UNL (o <5 volte
l’ULN in caso di metastasi epatiche); clearance della creatinina ≥50 mL/min o creatinina sierica <1.5 volte l’UNL;
- INR o aPTT ≤1.5 volte l’ULN. Pazienti che ricevono un anticoagulante a dosaggio terapeutico sono eligibili se la dose dell’anticoagulante è stabile per 28 giorni con valori di INR e PTT stabili;
- Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. Per questo studio si intendono fertili tutte le donne dopo la pubertà, eccetto quelle in menopausa da almeno 12 mesi, quelle chirurgicamente
sterili o sessualmente inattive;
- I soggetti e i loro partner devono essere disposti ad evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento. I soggetti maschi con partner di sesso femminile in età fertile e soggetti femminili in età fertile devono pertanto
essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore (misure contraccettive di barriera o contraccettivo orale);
- Volontà e capacità di aderire il protocollo;
- Consenso informato scritto alle procedure dello studio e alle analisi molecolari.

Criteri di esclusione: 

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono elegibili per lo studio:
- Trattamento radioterapico in qualunque sede nelle 4 settimane precedenti lo studio;
- Precedente chemioterapia adiuvante con oxaliplatino;
- Precedente trattamento con cetuximab;
- Precedente trattamento con anticorpi CD137 agonisti, anti-CTLA4, anti-PD-1, o anti-PD-L1 o con agenti che interferiscono con queste vie di segnale;
- Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima l’arruolamento oppure entro la durata di 2 emivite dell’agente sperimentale (quale dei due periodi sia il più lungo);
- Chirurgia maggiore per qualsiasi ragione, eccetto biopsia diagnostica, entro 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio e/o soggetti che non abbiano completamente recuperato dalla chirurgia entro 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, o prevista necessità di procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio;
- Nei soggetti che ricevano agenti immunosoppressivi (come steroidi) per qualsiasi ragione, la dose di questi farmaci deve essere ridotta gradualmente prima dell'inizio del trattamento (ad eccezione dei soggetti con insufficienza surrenalica, che possono
continuare i corticosteroidi a una dose fisiologica sostitutiva, equivalente a <10 mg prednisone al giorno). Note:
    a. Soggetti che ricevano bifosfonati o denosumab sono elegibili, purchè il trattamento sia iniziato almeno 14 giorni prima la prima dose della terapia in studio;
    b. La somministrazione precedente o continua di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile fintanto che si prevede che la somministrazione di steroidi sarà completata in 14 giorni, o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente;
- Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, eccetto quelli che soddisfano i seguenti criteri:
    a. metastasi cereberali che sono state trattate localmente, non sono progredite almeno 2 mesi dopo il completamento del trattamento, e non è richiesta terapia steroidea di mantenimento, e
    b. nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili).
- Neuropatia periferica sintomatica di grado > 2 secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0;
- Altri tumori maligni coesistenti o precedenti (diversi dal carcinoma colon-rettale) diagnosticati negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per il basalioma, il carcinoma squamocellulare della cute e il carcinoma in situ (della vescica, della cervice uterina, della mammella);
- Precedente trapianto d’organo, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali;
- Infezioni acute o croniche significative, comprendenti:
    a. storia nota di test positivo per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di sindrome da immunodeficienza acquisita;
    b. Epatite B attiva (definita come positività al test dell’antigene B di superficie [HBsAg] prima della registrazione) o epatite C. Note: pazienti con precedente infezione del virus dell’epatite B (HBV) o infezione HBV risolta (definita come negatività del test dell’HBsAg e positività del test per anticorpi anti-antigene core dell’epatite B [anti-HBc] sono eligibili. Pazienti positivi per anticorpi HCV sono elegibili solo se la polymerase chain reaction (PCR) è negativa per HCV RNA.
    c. Tubercolosi attiva (storia di esposizione o di positività del TB test; piùpresenza di sintomi clinici, rilievi fisici o radiografici)
- Malattie autoimmuni attive, includenti ma non limitate a miastena gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculiti o glomerulonefriti, che possono peggiorare con la somministrazione di agenti immunostimolanti;
    a. soggetti con diabete di tipo I, vitiligo, psoriasis, ipo- e ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo sono elegibili;
    b. storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con dose stabile di terapia ormonale sostitutiva può essere elegibile per questo studio;
    c. storia di diabete mellito di tipo I controllato in trattamento con un regime stabile di insulina può essere elegibile per questo studio;
    d. soggetti che richiedono sostituzione ormonale con corticosteroidi sono elegibili se gli steroidi sono somministrati solo allo scopo di sostituzione ormonale e ad una dose ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
    e. somministrazione di steroidi attraverso vie note per risultare in una minima esposizione sistemica (topica, intranasale, intra-oculare, o inalazione) sono accettabili;
- Storia di fibrosi polmonare idiopatica (includente la polmonite), polmonite farmaco-indotta, polmonite organizzata (come bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica), o evidenza di polmonite attiva al momento dello screening con TAC torace. Nota: storia di polmonite attinica nel campo di irradiazione (fibrosi) è consentita;
- Nota precedente severa ipersensibilità ad un prodotto in sperimentazione o a qualsiasi componente nella sua formulazione, comprese note severe reazioni di ipersensibilità a anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), qualsiasi storia
di anafilassi, o asma incontrollato;
- qualsiasi storia di anafilassi, o asma incontrollato (che corrisponde a 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato);
- Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile con un test positivo di gravidanza o che non hanno effettuato un test di gravidanza alla visita basale.
Donne in post-menopausa devono essere amenorroiche per almeno 12 mesi per essere considerate non fertili. Uomini e donne (in età fertile) sessualmente attivi che rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi (metodi di barriera o contraccettivi orali) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.
- Noto abuso di alcol o droghe;
- Storia di patologia intercorrente non controllata, includente ma non limitata a:
    a. ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a valori di 150/90 mmHg or inferiori);
    b. o, infezioni attive non controllate che richiedono antibioticoterapia al momento dell’inizio del trattamento in studio.
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative (in atto) per esempio eventi cerebrovascolari (≤6 mesi), attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio (≤6 mesi), angina severa/instabile, innesto di bypass di arterie coronorie o periferiche,
scompenso cardiaco grado New York Heart Association (NYHA) > II, gravi aritmie che necessitano di terapia medica (includenti prolungamento dell’intervallo QT corretto [QTc] >470 msec calcolato in accordo a Fridericia e/o pacemaker o precedente diagnosi di sindrome congenota del QT lungo) o embolia polmonare sintomatica;
- Coagulopatia non controllata;
- Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale o sindrome da malassorbimento; malattia infiammatoria intestinale attiva (pazienti che richiedono intervento medico o che sono sintomatici);
- Anamesi positiva per ogni altra patologia significativa che, a discrezione dello sperimentatore, può inficiare la tolleranza del soggetto al trattamento in studio;
- Qualsiasi condizione psichiatrica che proibirebbe la comprensione o il rilascio del consenso informato e che limiterebbe l’aderenza ai requisiti dello studio;
- Somministrazione di vaccino vivo, attenuato entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o anticipazione che un vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Nota: somministrazione di vaccini inattivati è permessa (per esempio, vaccini anti-influenzali inattivati);
- Terapia sistemica con corticosteroidi o altre terapie sistemiche immunosoppressive (includenti ma non limitate a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexate, talidomide, e agenti anti-tumour necrosis factor [TNF] entro le precedenti due settimane prima dell’inizio del trattamento in studio, o necessità di trattamento sistemico immunosoppressivo durante il corso dello studio. L’uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone) è consentito;
- Trattamento sistemico con agenti immunostimolanti (includente ma non limitato a interferone o interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (quale dei due periodi sia più lungo), prima dell’inizio del trattamento in studio;
- Incapacità legale o limitata capacità legale.

Numero di pazienti previsti: 

58

Trattamento sperimentale: 

mFOLFOXIRI + cetuximab + avelumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’efficacia della schedula modificata di FOLFOXIRI (mFOLFOXIRI) in combinazione a cetuximab e avelumab come trattamento di prima linea in pazienti con tumore colorettale metastatico (mCRC) inizialmente non resecabile, precedentemente non trattato e RAS wild-type, in termini di Progression-Free survival (PFS).

Obiettivi secondari dello studio: 

Obiettivi secondari di questo studio sono valutare la sicurezza e attività di
mFOLFOXIRI più cetuximab e avelumab in termini di:
- Tasso di tossicità;
- Tasso di risposte obiettive in accordo ai criteri RECIST versione 1.1 (ORR);
- Tasso di risposte obiettive immuno-correlate in accordo ai criteri RECIST modificati (irORR);
- Tasso di risposte obiettive precoci (EOR);
- Profondità della risposta (DoR);
- Tasso di resezioni R0;
- Sopravvivenza globale (OS).
Analisi traslazionali esploratorie su biomarcatori, tra cui la valutazione di parametri immuno-correlati su campioni raccolti prima e dopo trattamento, saranno condotte con l’obiettivo di valutare l’associazione di tali biomarcatori con la risposta ai farmaci in studio, la loro efficacia e/o eventi avversi.

Note generali: 

Lo studio è attualmente attivo solo a Pisa, ma dovrebbero attivarsi ulteriori centri.

Centri partecipanti

Centro Italia

AOU Pisana - Santa Chiara
Via Roma 67 - 56126 Pisa - PI
U.O. Oncologia Medica 2

Riferimento: Dr.ssa Chiara Cremolini
Telefono: 050992192
Email: chiaracremolini@gmail.com

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-001501-24

Data di inserimento: 15.09.2020

Promotore

Fondazione GONO

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

Riferimento: Dr.ssa Chiara Cremolini

Telefono: 050992192

Email: chiaracremolini@gmail.com

Localita: Pisa

 

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