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Studio di fase II, randomizzato, non-comparativo, sulla terapia neoadiuvante più adiuvante con combinazione o sequenza di vemurafenib, cobimetinib e atezolizumab in pazienti con melanoma ad alto rischio, asportabile chirurgicamente con mutazione BRAF o wild type (NEO-TIM)

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II, II Randomizzato

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di entrambi i sessi di età >18 anni;
2. Pazienti in grado di fornire il consenso informato scritto che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato;
3. I pazienti devono avere un melanoma resecabile chirurgicamente confermato istologicamente o citologicamente allo stadio III B/C/D e stadio IV oligometastatico. La definizione di “resecabilità” deve essere determinata dal chirurgo oncologo del paziente e verificato mediante discussione alla Multidisciplinary Tumor Conference a cui ha partecipato il personale dell’oncologia medica e chirurgica del melanoma. Un tumore è definito resecabile quando non si evidenzia un coinvolgimento significativo a livello vascolare, neurale e/o osseo. Solamente i casi in cui è possibile in totale sicurezza l’asportazione chirurgica completa del tumore individuando margini tumor-free, sono definiti resecabili.
4. I pazienti devono avere ARAF e BRAF mutato e CRAF negativo;
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
6. Pazienti sufficientemente idonei dal punto di vista clinico per sottoporsi ad un intervento chirurgico, come stabilito dallo staff dell’oncologia chirurgica;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1;
8. I valori di laboratorio allo screening, relativi alla funzioni organiche e midollari devono soddisfare i seguenti criteri: - Conta Assoluta Neutrofili (ANC) =1.5 X 10-9/L - Emoglobina =9.5 g/dL - Piastrine =100 X 10-9/L - PT/INR e PTT =1.5 X (ULN) - Bilirubina Totale =1.5 X ULN (Bilirubina isolata >1.5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è <35%) - AST e ALT =2.5 X ULN ^1 - Albumina =2.5 g/dL - Creatinina sierica =1.5 X ULN 2 o Clearance della creatinina =50 mL/min oppure Clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore =50 mL/min
9. Assenza di condizioni psicologiche, sociali e familiari tali da inficiare la compliance con il protocollo e le visite schedulate;
10. Le pazienti donne potenzialmente fertili, devono avere conferma di un test di gravidanza negativo al basale ed utilizzare metodi di contraccezione affidabili durante tutto il corso dello studio più 23 settimane (ovvero 30 giorni sommati al tempo richiesto dai farmaci sperimentali per superare cinque emivite) dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale assunta;
11. I pazienti maschi sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili, devono accettare di seguire le istruzioni relativamente ai metodi di contraccezione per la durata del trattamento più 31 settimane (ovvero 80 giorni sommati al tempo richiesto dai farmaci sperimentali per superare cinque emivite) dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale assunta.

Criteri di esclusione: 

1. Nessuna precedente terapia per il cancro (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaco anticancro sperimentale
2. Malignità precedente ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma tiroideo (eccetto anaplastico) o qualsiasi tumore da cui il paziente sia stato libero da malattia per 2 anni
3. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane
4. Donne in gravidanza e/o allattamento o in età fertile e che non adottano metodi contraccettivi
5. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
6. Diabete non controllato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità
7. Uso corrente di anticoagulanti (warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina) a livelli terapeutici
8. Storia di patologie polmonari cardiovascolari o interstiziali non controllate e evidenza o rischio di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale
9. Soggetti con condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti al prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento
10. Terapia precedente diretta con BRAF o MEK; i pazienti che hanno ricevuto interferone precedente sono eleggibili
11. Storia di retinopatia o qualsiasi risultato all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per il distacco della retina neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
12. Presenza di uno dei seguenti fattori di rischio per RVO: a) glaucoma non controllato con pressione intraoculare = 21mmHg; b) colesterolo sierico =Grade 2; c) ipertrigliceridemia = grado 2; d) Iperglicemia (digiuno) =Grade 2
13. Intervallo QT corretto> 450 msec al basale, storia di sindrome congenita del QT lungo
14. Condizioni mediche incontrollate tra cui disturbi endocrini (come ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito)
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche (es. Depressione) o anomalie dei test di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o l'assunzione di vemurafenib, cobimetinib e atezolizumab o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, che a giudizio dello sperimentatore può rendere il paziente non idoneo allo studio
16. Malattia intercorrente incontrollata,
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva
18. Somministrazione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose. Nota: i pazienti arruolati non devono ricevere vaccini vivi durante la terapia con IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP
19. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4
20. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio
21. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
22. Storia di test positivi per HIV o AIDS noto
23. Valutazione dell'investigatore che il paziente non è idoneo a partecipare allo studio e che è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

Numero di pazienti previsti: 

88

Trattamento sperimentale: 

Cobimetinib 
Vemurafenib 
Atezolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario dello studio è valutare il tasso di risposta completa patologica (pCR) (Determinato a livello centrale / indipendente).

Obiettivi secondari dello studio: 

• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 2 anni, 3 anni e alla fine dello studio.
• Sopravvivenza globale definito come il tempo dalla randomizzazione alla morte. Per i pazienti vivi alla fine dello studio sarà censurato alla data dell’ultimo follow-up.
• pORR definito come la somma delle risposte patologiche complete (pCRs), risposte complete quasi patologiche (near pCRs) e risposte patologiche parziali (pPRs).
• Sicurezza: la frequenza dei successivi eventi avversi emergenti dal trattamento (eventi avversi) durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultimo trattamento dello studio.
• Determinare i cambiamenti molecolari e immunofenotipici nel tumore e nel sangue periferico per alcuni biomarkers. Poiché l'identificazione di nuovi marcatori per l'immunoterapia è in rapida evoluzione, resta da stabilire l'elenco definitivo delle analisi.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST Meldola Dino Amadori
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
N.B.: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Dr. Francesco Spagnolo
Telefono: 0105558901
Email: francesco.spagnolo@hsanmartino.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
N.B.: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

Centro Italia

Ospedale Santa Maria Annunziata AUSL 10
Via dell'Antella 58 - 50012 Bagno a Ripoli - FI
N.B.: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
UOC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto
Telefono: 0815903236
Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-004841-17

Data di inserimento: 06.04.2022

Promotore

Fondazione Melanoma Onlus

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione 'Giovanni Pascale' - UOC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto

Telefono: 0815903236

Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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