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Studio di fase II su palbociclib adiuvante come alternativa alla chemioterapia nei pazienti anziani con carcinoma mammario ER+/HER2- in fase iniziale ad alto rischio (APPALACHES)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

- Donne o uomini con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale, in stadio II o III secondo l’8° edizione della classificazione TNM dell’International Union Against Cancer (UICC [Unione internazionale contro il cancro]).
- Conferma istologica di carcinoma mammario invasivo in fase iniziale, ER+ (colorazione positiva per ER di almeno il 10% delle
cellule), HER2-negativo in base ai risultati dell’esame patologico locale. L’esame può essere effettuato su agobiopsia diagnostica o
campione di resezione.
- Nei pazienti con carcinoma mammario multicentrico, multifocale e/o bilaterale, tutti i tumori invasivi sottoposti a esame istopatologico devono soddisfare i criteri patologici sopra descritti relativi allo stato ER e HER2.
- Chemioterapia adiuvante indicata e fattibile secondo il medico curante e il paziente sulla base di parametri clinico-patologici
standard (dimensioni del tumore, coinvolgimento linfonodale, stato di salute generale, marcatore di proliferazione, volontà del paziente)e, se disponibile, del profilo di espressione genica.
- Chemioterapia adiuvante contenente sia antracicline sia taxani (in combinazione o in sequenza) considerata dal medico curante non indicata o non fattibile.
- Età ≥70 anni.
- Stato di prestazione fisica OMS 0-2.
- Completamento della valutazione geriatrica G8 entro 3 settimane dalla randomizzazione.
- La partecipazione alla ricerca traslazionale è obbligatoria e il paziente deve pertanto acconsentirvi. Il paziente deve autorizzare il
prelievo sequenziale di campioni di sangue nel corso della sperimentazione.
- Il paziente deve essersi sottoposto a chirurgia mammaria +/- ascellare con intento curativo per l’attuale tumore maligno ≤12 settimane prima della randomizzazione. Il campione chirurgico finale del tumore primario deve presentare margini R0 liberi da tumore.
- In base alla valutazione del medico, i pazienti devono essersi sufficientemente ripresi da eventuali effetti collaterali dell’ultimo
intervento chirurgico, senza alcuna complicanza attiva nella guarigione della ferita al momento della randomizzazione.
- Paziente motivato a sottoporsi a radioterapia adiuvante ove indicata secondo le linee guida istituzionali locali.
- Nota: per i pazienti nel braccio palbociclib, la radioterapia, se indicata, deve iniziare ≤13 settimane dopo l’ultimo intervento
chirurgico. La terapia endocrina può essere avviata durante o dopo la radioterapia, ma non oltre le 4 settimane dall’ultima radioterapia. Il trattamento con palbociclib deve iniziare ≤4 settimane dopo l’ultima radioterapia. Se non vi è indicazione alla radioterapia, la terapia endocrina e il trattamento con palbociclib devono essere avviati ≤13 settimane dopo l’ultimo intervento chirurgico.
- Nota: per i pazienti nel braccio della chemioterapia, la chemioterapia deve essere il primo trattamento adiuvante e deve
iniziare ≤9 settimane dopo l’ultimo intervento chirurgico. Se indicato, il trattamento radioterapico deve iniziare ≤9 settimane dopo l’ultima somministrazione della chemioterapia. La terapia endocrina adiuvante può essere avviata durante o dopo la radioterapia, ma non oltre le 4 settimane dall’ultima radioterapia. Se non vi è indicazione alla radioterapia, la terapia endocrina deve essere avviata ≤6 settimane dopo l’ultima somministrazione della chemioterapia.
- Adeguata funzione degli’organi di base, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio entro 3 settimane dalla randomizzazione:
    - Emoglobina ≥9 g/dl.
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
    - Conta piastrinica ≥100.000/mm3
    - Bilirubina totale ≤1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure bilirubina totale ≤3,0 × ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata.
    - Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥30 ml/min secondo la formula Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o la formula Epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) o la formula di Cockcroft e Gault
    - Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (AST), transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT)
(ALT) e fosfatasi alcalina ≤2,5 × ULN.
- I pazienti devono essere in grado di, e disposti a ingerire e trattenere il farmaco orale e non presentare condizioni che potrebbero interferire con l’assorbimento enterico.
- Per gli uomini che partecipano alla sperimentazione:
    - Dal momento che il trattamento previsto dal protocollo può compromettere la fertilità in maniera permanente, consigliamo di
offrire al paziente la possibilità di conservare lo sperma prima del trattamento.
- Con partner in età fertile, il paziente deve astenersi dai rapporti sessuali* oppure utilizzare due metodi contraccettivi, il preservativo più un metodo aggiuntivo**, che insieme comportino un rischio di insuccesso inferiore all'1% annuo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia oppure per 3 mesi e mezzo (14
settimane) dopo l'ultima dose di palbociclib. I pazienti devono, inoltre, astenersi dalle donazioni di sperma per lo stesso periodo di tempo.
- Con partner in gravidanza, il paziente deve astenersi dai rapporti sessuali** oppure utilizzare il preservativo durante il periodo di
trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia oppure per 3 mesi e mezzo (14 settimane) dopo l'ultima dose di palbociclib per evitare l'esposizione dell'embrione.
    * Nota: l'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita consueto e preferito dal paziente. L'astinenza periodica (ad es. il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico postovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.
    ** Per la partner, i metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
- Contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeno e progesterone) associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
- Contraccettivi ormonali progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, sottocutanea)
    -Spirale intrauterina
    - Spirale intrauterina a rilascio ormonale
    - Sterilizzazione tubarica bilaterale
    - Vasectomia del partner
    - Astinenza sessuale
Nota: La vasectomia del partner è un metodo contraccettivo altamente efficace purché la donna in età fertile non abbia altri partner sessuali oltre al paziente che partecipa allo studio e a condizione che dopo la vasectomia sia stata effettuata una valutazione medica del successo dell'intervento chirurgico.
- Consenso informato scritto firmato.

Criteri di esclusione: 

- Evidenza di metastasi a distanza macroscopiche, indagate secondo le linee guida istituzionali locali.
- Anamnesi pregressa di carcinoma mammario invasivo.
- Trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
- Terapia antitumorale sistemica precedente il trattamento chirurgico del carcinoma mammario.
- Precedente terapia con qualsiasi inibitore della chinasi ciclina-dipendente 4/6 (CDK4/6).
- Agente sperimentale concomitante ricevuto entro 28 giorni dalla randomizzazione oppure cinque emivita di eliminazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
- Trattamento antitumorale concomitante, ad eccezione degli agenti anti-riassorbimento osseo o degli agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) nei pazienti maschi trattati con un inibitore dell’aromatasi.
- Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a sostanze con composizione chimica o biologica simile a palbociclib o ai componenti della chemioterapia.
- Anamnesi di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
- Assunzione di farmaci o sostanze che siano potenti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A entro 7 giorni dalla randomizzazione.
    - Nota presenza o pregressa diagnosi di fibrosisi interstiziale o malattia interstiziale polmonare diffusa/bilaterale, inclusa
anamnesi di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia interstiziale polmonare, bronchiolite
obliterante e fibrosi polmonare, ma non pregressa polmonite da radiazioni.
- Malattia intercorrente non controllata, tra cui, in modo non limitativo, infezione in corso o attiva (compresa un’anamnesi nota di
infezione da virus dell’immunodeficienza umana [HIV] o infezione attiva da epatite B e/o epatite C), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata o diabete non controllato.
- Nota: per i pazienti per i quali è prevista la somministrazione di doxorubicina o epirubicina, deve essere stata dimostrata
un’adeguata funzione cardiaca di base (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%) non più di 1 anno prima dell’avvio del trattamento.
- Qualunque condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo alla conformità al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
- Altro tumore maligno entro gli ultimi 5 anni, con l’eccezione di: tumore cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, non
metastatico, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ della mammella.

Schema di trattamento: 

Braccio sperimentale:
Palbociclib 125 mg somministrato una volta al giorno, per via orale, per 21 giorni seguiti da 7 giorni senza trattamento nell’ambito di cicli di 28 giorni con l’obiettivo di 2 anni totali di trattamento con il farmaco in studio, in combinazione con la terapia endocrina adiuvante standard per una durata di almeno 5 anni. A giudizio degli sperimentatori e dei pazienti, potrebbe essere proposta una durata maggiore.
Nei pazienti per i quali è indicata, la radioterapia adiuvante sarà somministrata prima dell’avvio di palbociclib.

Braccio di controllo con chemioterapia:
I pazienti nel braccio di trattamento di controllo saranno trattati con chemioterapia adiuvante come trattamento adiuvante sistemico iniziale. Per ogni paziente lo sperimentatore dovrà selezionare uno dei 4 schemi indicati sotto:
- 4 cicli di docetaxel 75 mg/m2/ciclofosfamide 600 mg/m2 q3s.
- 4 cicli di doxorubicina 60 mg/m2/ciclofosfamide 600 mg/m2 q3s.
- 4 cicli di epirubicina 90 mg/m2/ciclofosfamide 600 mg/mq3s.
- 4 cicli di paclitaxel settimanale 80 mg/mil G1, G8 e G15 q3s.

Trattamento sperimentale: 

Braccio sperimentale con palbociclib: terapia endocrina adiuvante standard per una durata minima di 5 anni + palbociclib per una durata totale massima di 2 anni.

Trattamento di controllo: 

Braccio di controllo con chemioterapia: chemioterapia adiuvante, seguita da terapia endocrina adiuvante standard per una durata minima di 5 anni.

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario di questa sperimentazione è valutare l’efficacia della combinazione di almeno 5 anni di terapia endocrina e 2 anni di palbociclib come trattamento adiuvante sistemico al posto della chemioterapia adiuvante seguita da terapia endocrina in pazienti anziani con carcinoma mammario in fase iniziale, in stadio II-III, positivo per il recettore degli estrogeni/negativo per il recettore epidermico umano 2 (ER+/HER2-).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare l’efficacia in relazione a vari endpoints di tempo per l’evento (intervallo libero da recidiva a distanza [DRFI], sopravvivenza specifica per il carcinoma mammario [BCSS], sopravvivenza complessiva [OS]) a 3, 6 e 10 anni in entrambi i bracci.
- Valutare la tossicità in entrambi i bracci.
- Valutare i tassi di interruzione del trattamento e di riduzione della dose in entrambi i bracci.
- Valutare i motivi per l’interruzione del trattamento.
- Valutare il completamento della terapia orale nel braccio sperimentale.
- Valutare l’evoluzione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci.
- Valutare l’evoluzione, nonché gli effetti prognostici e predittivi della valutazione geriatrica in entrambi i bracci.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale degli Infermi - Biella
Via Caraccio 5 - 13900 Biella - BI

 

Ospedale di Bolzano
Via Lorenz Boehler 5 - 39100 Bolzano - BZ

 

ASST di Cremona
Viale Concordia 1 - 26100 Cremona - CR
N.B. Centro non ancora attivo

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Prof. Alberto Ballestrero
Telefono: 0103538667
Email: aballestrero@unige.it

 

Ospedale di Carpi e Mirandola
Via G. Molinari 2 - 41012 Carpi - MO

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO
N.B. Centro non ancora attivo

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB

Riferimento: Prof.ssa Marina Cazzaniga
Telefono: 0392333539
Email: dir.centroricerca@asst-monza.it

 

Presidio Ospedaliero di Faenza
Viale Stradone 9 - 48018 Faenza - RA
Ospedale degli Infermi

Riferimento: Lorenzo Gianni
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Ospedale di Lugo
Viale Dante 10 - 48022 Lugo - RA

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Ospedale S. Maria delle Croci, Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA
Ospedale Santa Maria delle Croci

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Azienda USL di Reggio Emilia Ospedale di Guastalla
Via Donatori di Sangue 1 - 42016 Guastalla - RE

 

Ospedale Cervesi
Via Beethoven 2 - 47841 Cattolica - RN

Riferimento: Lorenzo Gianni
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Ospedale Sacra Famiglia
Via 24 Maggio 174 - 47863 Novafeltria - RN

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Ospedale “Infermi” Rimini
Via Settembrini 2 - 47923 Rimini - RN

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni
Telefono: 0541705413
Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

 

Ospedale S. Anna
Corso Spezia 60 - 10126 Torino - TO
Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza

 

A.U.L.S.S. 9 Legnago
Via Gianella 1 - 37045 Legnago - VR
Ospedale Mater Salutis

Riferimento: Dr. Andrea Bonetti
Telefono: 0442622801
Email: usc@aulss9.veneto.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN
N.B. Centro non ancora attivo

Riferimento: Prof.ssa Rossana Berardi
Telefono: 0715964169
Email: Rossana.Berardi@ospedaliriuniti.marche.it

 

ASL Roma 2
Via dei Monti Tiburtini 385 - 00157 Roma - RM
Ospedale Sandro Pertini - N.B. Centro non ancora attivo

 

Sud Italia e isole

Casa di Cura La Maddalena
Via San Lorenzo Colli 312/d - 90146 Palermo - PA
N.B. Centro non ancora attivo

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-002553-30

Data di inserimento: 08.04.2021

Promotore

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Ospedale Infermi Rimini

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni

Telefono: 0541705413

Email: datamanager.oncologiarimini@auslromagna.it

Localita: Rimini

 

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