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Studio di fase II sulla combinazione di trabectedina ed olaparib per i carcinomi dell’ovaio platino resistenti in stadio avanzato - MITO 30

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

- Consenso informato firmato ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
- Pazienti desiderose ed in grado di seguire le procedure previste per tutta la durata del protocollo, compresi il trattamento, le visite di protocollo e gli esami.
- Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di carcinoma dell’ovaio sieroso di alto grado o endometriodi(non resecabile, resecabile non in maniera radicale, metastatico) recidivato dopo un massimo di due precedenti linee di trattamento a base di platino.
    - Coorte A: pazienti ricadute dopo un PFI <4 settimane
    - Coorte B: pazienti ricadute dopo un PFI tra le 4 settimane e i 6 mesi.
- Deve essere disponibile per l’analisi centralizzata un campione di tessuto del tumore primitivo fissato in formalina ed incluso in paraffina. In mancanza di una conferma scritta della disponibilità di tessuto tumorale d’archivio prima dell’arruolamento la paziente non risulterà eleggibile per lo studio. Le pazienti dovranno acconsentire ad effettuare una valutazione dello status di BRCA 1 e 2 per evitare un’interpretazione fuorviante dei risultati dello studio. Per l’inserimento in i)analisi genetica esploratoria opzionale e ii) la ricerca opzionale dei biomarcatori, le pazienti dovranno soddisfare le seguenti caratteristiche:
    - Firma di un consenso informato per la ricerca genetica
    - Firma di un consenso informato per la ricerca dei biomarcatori
    - Qualora una paziente si rifiuti di partecipare alle indagini genetiche o dei biomarcatori facoltative non vi saranno delle
penalizzazioni o una perdita di vantaggi per la paziente. La paziente non sarà esclusa dalle altre parti dello studio.
- Una o due precedenti linee di chemioterapia (qualsiasi tipo di immunoterapia somministrata in precedenza non sarà considerata come una linea di trattamento). E’ consentito l’utilizzo di agenti biologici, come il bevacizumab, in combinazione con le precedenti
linee di chemioterapia.
- E’ mandatoria una revisione centralizzata per poter procedere con l’arruolamento di una paziente. La revisione centralizzata valuterà sia la diagnosi che l’adeguatezza del campione tumorale (requisito minimo sarà la disponibilità di un blocchetto fissato in formalina e incluso in paraffina oppure una biopsia con ago tranciante a 16 G eseguita per via percutanea o tramite procedura chirurgica).
- Malattia misurabile definita come presenza di almeno una lesione con un diametro misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1, sono
ammesse lesioni dell’osso) che possa essere valutata accuratamente tramite TC o RM. Le valutazioni basali dovranno essere eseguite entro i 28 giorni antecedenti all’arruolamento. La media delle misurazioni di almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che possano essere accuratamente misurate al basale come ≥10 mm nel diametro maggiore (eccetto per i linfonodi il cui asse corto deve essere ≥15 mm) con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MR) e che siano adatte ad essere sottoposte a misurazioni ripetute nel tempo.
- Un performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
- Aspettativa di vita ≥16 settimane.
- Età ≥18 anni.
- Stato post-menopausale o evidenza di impossibilità a procreare per le donne in età fertile: necessità di un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero nei 28 giorni precedenti l’avvio del trattamento nello studio e conferma di test negativo prima dell’avvio del trattamento nel giorno 1.
Lo stato post-menopausale è definito come:
    - amenorrea per almeno un anno dopo l’interruzione di una terapia ormonale;
    - LH e FSH nei livelli definiti come post-menopausa per le donne con età inferiore ai 50 anni;
    - ovariectomia radio indotta con ultima mestruazione avvenuta >1 anno prima;
    - menopausa indotta dalla chemioterapia con ultima mestruazione avvenuta >1 anno prima.
- Left VentricularEjectionFraction (LVEF) ≥ 50 % e/o superiore al valore limite inferiore di normalità istituzionale.
- Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti parametri di laboratorio da eseguire nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento:
    - Emoglobina≥10.0 g/dl senza l’esecuzione di una trasfusione di emazie nei 28 giorni precedenti.
    - Neutrofili in valore assoluto ≥ 1,500/mm3
    - Piastrine 150,000/µl
    - Bilirubina totale ≤limiti superiori di norma (ULN)
    - Alanina amino transferasi (ALT) e aspartatoaminotrasferasi (AST) ≤ 2.5 xULN
     - Fosfatasi alcalina ≤ 2.5 x ULN ( in caso di fosfatasi alcalina >2.5 x ULN, considerare isoenzima epatico della 5-nucleotidasi o la gamma glutamiltranspeptidasi (GGT) per escludere l’origine ossea)
    - PT-INR/PTT < 1.5 x ULN (le paziente in terapia con anticoagulanti come warfarin o eparina potranno partecipare dimostrando che non vi erano anomalie in questi parametri antecedenti alle suddette terapie. Le pazienti in trattamento con farfari dovranno avviare trattamento con eparine a basso peso molecolare/fondaparinux)
    - Creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
    - Albumina ≥ 25 g/l
    - Creatinfosfochinasi (CPK) ≤ 2.5 x ULN.

Criteri di esclusione: 

- Coinvolgimento nella pianificazione o nello svolgimento delle procedure dello studio.
- Precedente arruolamento in questo studio.
- Partecipazione ad un altro studio clinico con una terapia sperimentale nelle ultime 4 settimane.
- Più di due precedenti linee di chemioterapia (Qualsiasi tipo di immunoterapia somministrata in precedenza non sarà considerata
come una linea di trattamento). E’ consentito l’utilizzo di agenti biologici, come il bevacizumab, in combinazione con le precedenti
linee di chemioterapia.
- Persistenza di tossicità ≥grado 2 secondo i CTCAE causate dalle precedenti terapie antitumorali, ad esclusione dell’alopecia.
- Demenza o significative alterazioni dello stato mentale che possano compromettere le capacità di comprensione, la possibilità di firmare un consenso informato e la compliance alle procedure richieste dal protocollo.
- Le pazienti con qualsiasi comorbidità severa/ non controllata come angina pectoris instabile, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, infarto del miocardio ≤ 6 mesi, aritmia cardiaca severa e non controllata, iperlipemia non controllata, infezione severa in fase attiva o non controllata, cirrosi, epatite attiva cronica o persistente o severa insufficienza respiratoria. In particolare per quanto riguarda la storia di malattie cardiologiche: scompenso cardiaco congestizio >NYHA classe 2; sindrome coronarica acuta (IMA precedente ai sei mesi prima dell’ingresso nello studio risulta eleggibile); aritmie cardiache che richiedano una terapia farmacologica (beta-bloccanti o digossina sono permessi) o ipertensione non controllata, compressione del midollo spinale instabile (non trattata ed instabile nei 28 giorni antecedenti all’ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia estesa ai polmoni bilaterali alla TC a strato sottile del torace o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca l’ottenimento del consenso informato.
- Pazienti immunocompromesse, ad esempio pazienti con nota sierologia positiva per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
- Infezione seria clinicamente attiva (>grado 2 secondo NCI-CTC versione 4.03).
- Epatite virale attiva (infezione da HBV o HCV).
- Metastasi cerebrali sintomatiche o coinvolgimento meningeo (a meno che non siano trascorsi >6 mesi dalla terapia definitiva, non richiedono trattamento con corticosteroidi, hanno uno studio di imaging negativo nelle 4 settimane precedenti all’ingresso nello studio e vi è una stabilità clinica al momento dell’ingresso nello studio). Un accertamento radiologico che confermi l’assenza di metastasi encefaliche non è mandatorio. La paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio a patto che tale terapia sia stata iniziata almeno 28 giorni prima l’avvio del trattamento sperimentale. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si reputi abbia ricevuto il trattamento definitivo per questa complicanza e abbia una malattia clinicamente stabile a questo livello per 28 giorni.
- Pazienti con crisi epilettiche che richiedono un trattamento medico(come l’uso di steroidi o di anti-epilettici).
- Pazienti incinte o in corso di allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo effettuato durante la fase di screening e al giorno 1 del primo ciclo prima dell’avvio del trattamento. Le donne arruolate in questo studio devo impiegare adeguati metodi contraccettivi di barriera durante lo svolgimento dello studio e nei 5 mesi successivi all’ultima dose di farmaco in studio.
- Pazienti con una storia di diatesi emorragica.
- Pazienti in corso di dialisi renale.
- Pazienti incapaci di deglutire il farmaco somministrato oralmente e pazienti con disordini gastrointestinali in grado di interferire con l’assorbimento del farmaco in studio.
- Diabete non controllato (glicemia a digiuno >2 x ULN).
- Pazienti che ricevono cronicamente una terapia sistemica con corticosteroidi o altro agente immunosoppressivo (ad eccezione dei corticosteroidi con un dosaggio giornaliero ≤20 mg di prednisone per l’insufficienza surrenalica). Corticosteroidi per via topica o inalatoria sono permessi.
- Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: tumore della pelle, escluso il melanoma, adeguatamente trattato, trattamento curativo di carcinoma della cervice in situ, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma dell’endometrio di grado 1 in stadio I, o altri tumori solidi inclusi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in maniera curativa senza evidenza di progressione di malattia per ≥5 anni. Pazienti con un’anamnesi positiva per carcinoma della mammella localizzato triplo negativo possono essere considerate eleggibili a condizione che abbiano completato il programma chemioterapico adiuvante più di tre anni prima l’arruolamento e che la paziente sia libera da recidive di malattia o metastasi a distanza.
- Chemioterapia antitumorale o immunoterapia durante lo studio o nelle 4 settimane precedenti all’ingresso nel protocollo clinico.
- Radioterapia durante lo studio o nelle tre settimane precedenti l’avvio del trattamento in protocollo. (E’ concessa la chemioterapia ad intento palliativo).
- Interventi di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti all’inizio dello studio; devono essere risolte tutte le problematiche
relative all’intervento di chirurgia maggiore.
- Esposizione alla terapia prevista dal protocollo al di fuori dello studio clinico o nelle 4 settimane precedenti all’ingresso nello studio.
- Precedente trattamento con i farmaci in studio o con loro analoghi.
- Pazienti con ipersensibilità nota alla trabectedina, all’olaparib o ai loro eccipienti.
- Le pazienti possono ricevere una dose fissa di bifosfonati per le metastasi ossee prima e durante il trattamento in protocollo a patto che tale terapia sia stata iniziata almeno 4 settimane prima dell’avvio del trattamento con i farmaci in studio.
- Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano interferire con la partecipazione delle pazienti nel protocollo o con la valutazione dei risultati dello studio.
- Storia di mancata compliance alle terapie mediche, incapacità o riluttanza a tornare in ospedale per le visite previste dal protocollo.

Trattamento sperimentale: 

Trabectedina + Olaparib

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Coorte A:
L’obiettivo primario dello studio sarà valutare l’attività antitumorale della combinazione Trabectedina + Olaparib come seconda o terza linea di trattamento per carcinomi dell’ovaio sierosi o endometrioidi recidivati e non resecabili, analizzata mediante la percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi e/o il tasso di risposte obiettive secondo i criteri RECIST 1.1.

Coorte B:
L’obiettivo primario dello studio sarà valutare l’attività antitumorale della combinazione Trabectedina + Olaparib come seconda o terza linea di trattamento per carcinomi dell’ovaio sierosi o endometrioidi recidivati e non resecabili, analizzata mediante la percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi (secondo i criteri RECIST 1.1).

Le pazienti saranno trattate in coorti parallele sulla base dell’ultimo intervallo libero da progressione (<4 settimane nella coorte A e >4 settimane nella coorte B ).

Obiettivi secondari dello studio: 

Coorte A: 
L’obiettivo secondario dello studio sarà esplorare l’attività di Trabectedina + Olaparib in questo sottogruppo di pazienti affette da
carcinoma ovarico sieroso o endometrioide a prognosi sfavorevole.  Questo obiettivo sarà perseguito tramite l’analisi della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione, della durata della risposta, del tasso di risposta secondo i criteri RECIST (riduzione dimensionale), del tasso di beneficio clinico (definito come evento qualsiasi paziente non in progressione a tre mesi ), tasso di risposta del CA 125, la valutazione della Qualità di vita (QoL), e il profilo di sicurezza.
In ultimo uno specifico sforzo sarà dedicato a studiare nel dettaglio le caratteristiche biologiche dei tumori che hanno ottenuto un beneficio dalla combinazione.

Coorte B:
L’obiettivo secondario dello studio sarà esplorare l’attività di Trabectedina + Olaparib in questo sottogruppo di pazienti affette da
carcinoma ovarico sieroso o endometrioide a prognosi sfavorevole. Questo obiettivo sarà perseguito tramite l’analisi della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione, della durata della risposta, del tasso di risposta secondo i criteri RECIST (riduzione dimensionale), del tasso di beneficio clinico (definito come evento qualsiasi paziente non in progressione a tre mesi ), tasso di risposta del CA 125, la valutazione della Qualità di vita (QoL), e il profilo di sicurezza.
In ultimo uno specifico sforzo sarà dedicato a studiare nel dettaglio le caratteristiche biologiche dei tumori che hanno ottenuto un beneficiodalla combinazione.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO

 

ULSS 3 Serenissima - Distretto Mirano-Dolo
Via Mariutto 76 - 30035 Mirano - VE
Presidio Mirano

 

Centro Italia

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM

 

Università La Sapienza Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma - RM

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: NA

Data di inserimento: 18.09.2020

Promotore

Fondazione del Piemonte per l’Oncologia – Istituto di Candiolo IRCCS

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Fondazione del Piemonte per l’Oncologia – Istituto di Candiolo IRCCS

Riferimento: Prof. Massimo Aglietta

Telefono: 0119933628

Email: massimo.aglietta@ircc.it

Localita: Candiolo (TO)

 

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