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Studio di fase II, valutazione celere ed in tempo reale di combinazioni terapeutiche in immuno oncologia in soggetti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule - CA018001 - FRACTION-Lung

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante, Prima linea, Mantenimento, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Studio Main

  • Modulo di consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
  • I pazienti devono fornire il consenso per i campioni di biopsia tumorale obbligatori
    Pretrattamento, durante il trattamento ed alla progressione

Popolazione target

  • PS ECOG ≤ 1
  • Conferma istologica/citologica di NSCLC
  • Malattia avanzata (metastatica e/o non resecabile)
  • Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
  • Precedente Rx adiuvante o neoadiuvante ≥ 4 settimane
  • Precedente chemio-radiazione definitiva per malattia localmente avanzata ≥4 settimane
  • Pazienti con mutazioni EGFR note o riarrangiamento ALK: trattamento con TKI obbligatorio

Biopsia tumorale

  • Biopsia tumorale Pre-trattamento, durante il trattamento e alla progressione della malattia
    I pazienti senza una lesione accessibile non sono idonei.
    Le biopsie da pazienti con una singola lesione misurabile sono permesse se non escissionale
    => Biopsia escissionale non permessa
  • Biopsie pre-trattamento con quantità o qualità di tessuto inadeguata non sono idonee per il Percorso 1 o 2 => E’ permessa una nuova biopsia
  • Tipo di biopsia
    Biopsia percutanea, escissionale o incisionale
    FNA, versamenti pleurici con citospin o biopsia punch sono inadeguati
  • Blocchetto di tessuto di archivio o campioni su vetrino: se disponibili, deve essere spedito al laboratorio centrale entro 6 settimane dalla firma del consenso informato

Altri criteri

  • Aspettativa di vita ≥3 mesi
    I pazienti ri-randomizzati a nuovo trattamento nel percorso 3 in seguito a PD nei percorsi 1.b, 2 o 3 devono avere una aspettativa di vita ≥ 3 mesi
  • Precedente trattamento palliativo per una lesione non-CNS deve essere completato almeno 2 settimane prima della prima dose
  • La tossicità da qualsiasi precedente terapia anti-tumorale deve essere tornata al Grado ≤ 1 o al basale prima del trattamento
  • Adeguata funzione degli organi Globuli bianchi ≥ 2.000/μL , Neutrofili ≥ 1.500/μL , Piastrine ≥ 100x103/μL, Emoglobina ≥ 8,5 g/dL
  • ALT e AST ≤ 3x ULN del centro, Bilirubina totale ≤1,5x ULN del centro
    Ad eccezione di pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una normale bilirubina diretta
  • Normale funzione tiroidea
    E’ consentito ipotiroidismo subclinico o ipotiroidismo controllato con appropriato integratore tiroideo

Età e stato riproduttivo

  • Pazienticon età ≥ 18 anni
  • Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo nelle 72 ore precedenti l’inizio del farmaco in studio.
  • Le donne non devono allattare con latte materno
  • Le donne in età fertile devono acconsentire a seguire le indicazioni dei metodi contraccettivi per la durata del trattamento con i farmaci in studio più 5 emivite (T-HALF) del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio).
    Le donne in età fertile che sono non eterosessualmente attive sono esentate dal requisito di usare un metodo contraccettivo, ma devono comunque sottoporsi al test di gravidanza
  • Gli uomini sessualmente attivi con una donna in età fertile devono acconsentire a seguire le indicazioni dei metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite (T-HALF) del farmaco in studio più 90 giorni (durata del ricambio dello sperma).
    Gli uomini azoospermici sono esentati dal requisito di usare un metodo contraccettivo.

Idoneità specifica del Percorso 1 e Percorso 2

  • Pazienti non esposti precedentemente a trattamento IO
    I pazienti possono avere ricevuto una o più terapie precedenti per la malattia progressiva o recidivante
    Ai pazienti deve essere offerta una chemioterapia a base di platino per il NSCLC
  • Stato tumorale PD L1 documentato sulla biopsia pre-trattamento
    Lo stato PDL-1 sarà eseguito da un vendor approvato e validato da BMS, usando Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx
    I risultati del laboratorio locale per lo stato tumorale PD-L1 non saranno accettati

Criteri di idoneità specifici del Percorso 3

  • Pazienti precedentemente esposti a Trattamento anti PD-1/PD-L1
    Malattia progressiva o recidivante durante o dopo la terapia anti-PD-1/PD-L1
  • Effettuata una chemioterapia a base di platino
    Chemioterapia a base di platino data in setting adiuvante, neoadiuvante o ricorrente
  • Lo stato tumorale PD L1 sarà ottenuto sulla biopsia pre-trattamento
    Lo stato PDL-1 sarà eseguito da un vendorapprovato e validato da BMS, usando Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx
    I risultati del laboratorio locale per lo stato tumorale PD-L1 non saranno accettati
    L’idoneità non sarà determinata dallo stato PD-L1
    La biopsia alla PD nel trattamento precedente su qualsiasi Percorso serve come biopsia pretrattamento per il trattamento successivo sul Percorso 3.
  • I pazienti che hanno avuto un trattamento precedente con 1 degli agenti in qualsiasi regime di combinazione sono idonei
    Randomizzato ad un altro regime combinato I-O

Oltre ai criteri di inclusione presenti nel Protocollo Master di FRACTION-Lung, che devono essere soddisfatti per la partecipazione allo studio, sono anche richiesti i seguenti criteri per la partecipazione a questo Sotto-protocollo.
1) Popolazione target

  • Percorso 3: soggetti precedentemente esposti a trattamento anti PD-1/PD-L1
  • I pazientiche hanno avuto un trattamento precedente in monoterapia con nivolumab, dasatinib o BMS-986016 (o qualsiasi altra sostanza IO diretta contro lo stesso target, come anti LAG-3) sono idonei per il trattamento nel Percorso 3.
  • I pazienti che hanno ricevuto un trattamento combinato precedente con nivolumab e dasatinib o nivolumab e BMS-986016 (o qualsiasi altra sostanza IO diretta contro lo stesso target, come anti LAG-3) sono idonei per il trattamento nel Percorso 3 ma devono essere randomizzati in un altro regime combinato IO.

 

Criteri di esclusione: 

Studio Main

  • I pazienti non devono avere mutazioni EGFR
    Se i pazienti hanno mutazioni EGFR note, devono essere trattati con un inibitore EGFR prima dell’arruolamento
    I pazienti con istologia non squamosa devono essere stati esaminati per lo stato della mutazione EGFR
    I pazienti con istologia non squamosa e stato EGFR non noto o indeterminato sono esclusi
  • I pazienti non devono avere traslocazioni ALK note
    Se i pazientihanno traslocazioni AKL note, devono essere trattati con un inibitore ALK prima dell’arruolamento. Se esaminato, è fortemente incoraggiato l’uso di un test approvato dalla FDA.
    I pazienti con status ALK non noto o indeterminato possono essere arruolati
  • I pazienti non devono avere metastasi al SNC o avere il SNC come unico sito della malattia
    I pazienti sono idonei se le metastasi al SNC sono adeguatamente trattate e sono ritornati al basale dal punto di vista neurologico entro2 settimane prima dell’ingresso nello studio
  • I pazienti devono aver smesso i corticosteroidi o essere ad una dose stabile o decrescente ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) da almeno 2 settimane prima dell’ingresso nello studio.
  • I pazienti con metastasi al SNC asintomatiche senza edema associato, spostamento o necessità di steroidi, sono idonei dopo valutazione con il Medical Monitor di BMS (o un suo designato)
    I pazienti non devono avere la malattia leptomeningea o la meningite carcinomatosa

Anamnesi clinica e patologie concomitanti

  • Assenza di precedenti neoplasie maligne (ad eccezione di cancro cutaneo non melanoma e di cancro in situ) salvo che sia stata raggiunta una CR entro 2 anni prima dell’ingresso nello studio
  • Assenza di precedente allotrapianto d’organo
  • Nessuna terapia antitumorale per 4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio
  • Nessun intervento chirurgico importante nelle 4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio
  • Nessuna trasfusione di eritrociti concentrati o piastrine nelle 2 settimane prima della prima dose di farmaco in studio
  • Nessuna ossigeno terapia supplementare giornaliera
  • Nessuna malattia cardiovascolare incontrollata o significativa
    Infarto del miocardico o ictus/TIA negli ultimi 6 mesi
    Angina incontrollata negli ultimi 3 mesi
    Qualsiasi anamnesi di aritmie clinicamente significative
    Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia > 480 msec
    Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, miocardite, pericardite o effusione pericardica significativa)
  • Anamnesi clinica e patologie concomitanti
  • Nessuna evidenza di infezione attiva che richiede terapia antibatterica, antifungina o antivirale entro 7 giorni prima di iniziare la terapia con il farmaco in studio
  • Assenza di tubercolosi attiva nota o sospetta
  • Nessuna anamnesi di epatite acuta o cronica
    Nessun test positivo per HbsAg o carica virale qualitativa per l’epatite C (mediante PCR)
    I pazienti con positività per l’anticorpo per l’epatite C e negativi per l’epatite C quantitativa mediante PCR sono idonei
    I pazienti con anamnesi d’infezione da virus dell’epatite A risolta sono idonei
  • Nessuna anamnesi nota di HIV o AIDS
    Il test per l’HIV deve essere svolto presso i centri con un mandato secondo i requisiti locali
  • Nessuna malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
    È concesso l’arruolamento di pazienti con DM di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, malattie cutanee che non richiedono trattamento sistemico
  • Nessuna condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri medicinali immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio
    Steroidi inalati o topici e steroidi per la terapia sostitutiva adrenergica > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente, sono concessi in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Nessuna anamnesi di tossicità potenzialmente fatale correlata a precedente trattamento I-O
  • Nessuna anamnesi di malattia polmonare interstiziale che sia sintomatica o che possa interferire con la rilevazione o la gestione di tossicità polmonare correlata al farmaco
  • Nessun vaccino non oncologico contenente virus vivi per la prevenzione delle malattie infettive nelle 12 settimane precedenti l'assunzione della prima dose del farmaco in studio.
    L’uso di vaccini per l’influenza stagionale inattivati (ad es. Fluzone®) sarà permesso nello studio senza restrizione

Numero di pazienti previsti: 

48

Trattamento sperimentale: 

Nivolumab in combinazione con Dasatinib;
Nivolumab in combinazione con BMS-986016 (Anti-LAG-3);
Controllo contemporaneo: monoterapia con Nivolumab.

Trattamento di controllo: 

monoterapia con Nivolumab

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l'efficacia (tasso di risposta obiettiva (OOR), durata della risposta (DOR) e tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR) a 24 settimane di ciascuna combinazione di trattamento del FRACTION-Lung (rispetto alla mono terapia con nivolumab, quando pertinente) in pazienti con NSCLC

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Oncologia

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Oncologia

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0226436529

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Oncologia

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-001835-11

Data di inserimento: 15.02.2018

Promotore

Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research institute

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)

Riferimento: Prof. Armando Santoro

Telefono: 0282244080

Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

Localita: Rozzano (MI)

 

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