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Studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza d'impiego di canakinumab versus placebo, come terapia adiuvante in soggetti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio AJCC/UICC v. 8 II-IIIA e IIIB (T > 5 cm N2) radicalmente operato (RO) - CACZ885T2301

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto pnma di qualsiasi procedura di screening.
2. Età ≥18 anni.
3. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIA con T > 4-5 cm e N0 (nessun coinvolgimento linfonodale), se non è stata somministrata chemioterapia adiuvante, devono essere randomizzati entro 70 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica del NSCLC.
4. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIA, IIB, IIIA o IIIB (T > 5 cm N2) che hanno ricevuto chemioterapia e non hanno ricevuto radioterapia devono essere randomizzati entro 182 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica completa del NSCLC.
5. I soggetti con NSCLC radicalmente operato (RO) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIIA N2 (solo T ≤ 5 cm) o stadio IIIB (T > 5 cm N2) che hanno ricevuto radioterapia insieme alla chemioterapia, come espresso in dettaglio nel criterio di inclusione N. 6, devono essere randomizzati entro 259 giorni dopo il completamento della resezione chirurgica completa del NSCLC.
6. La chemioterapia adiuvante è obbligatoria nella malattia in stadio AJCC/UICC v. 8 II-IIIA e in stadio IIIB (T > 5 cm N2) per 4 cicli (cicli di 21 o 28 giorni), secondo le linee guida locali/nazionali (eccetto il caso in cui non sia tollerata, ove sono richiesti almeno 2 cicli di chemioterapia adiuvante).
    - La chemioterapia adiuvante è obbligatoria (almeno 2 cicli) in tutti i soggetti a eccezione di quelli che hanno malattia in stadio IIA con T>4-5 cm.
    - La chemioterapia deve essere a base di cisplatino. I farmaci di associazione possono includere vinorelbina, etoposide, docetaxel o gemcitabina per qualsiasi istologia. Solamente nel carcinoma non squamoso il farmaco d'associazione può essere pemetrexed.
7. l soggetti devono aver presentato risoluzione di tutte le tossicità correlate alle terapie sistemiche precedenti a Grado ≤ l (CTCAE v 4.03). Eccezioni a questo c1iterio: i soggetti con qualsiasi grado di alopecia e con neuropatia periferica di grado ≤2 possono entrare nello studio.
8. I soggetti devono presentare una funzione d'organo adeguata, compresi i seguenti valori degli esami di laboratorio, alla visita di screening:
    - Conta neutrofilica assoluta (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    - Piastrine ≥ 100 x 109 /L;
    - Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL;
    - Clearance della creatinina superiore a 45 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
    - Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
    - Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3,0 x ULN
    - Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN
9. ECOG perfonnance status (PS) di 0 o I.
10. I pazienti devono essere disposti e capaci di aderire alle visite programmate, ai piani di trattamento, agli esami di laboratorio

Criteri di esclusione: 

1. Soggetti con malattia non operabile o metastatica, con rapporto del patologo di margini positivi al microscopio e/o evidenza di malattia rimanente al momento dell'intervento chirurgico.
2. Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante o radioterapia neoadiuvante.
3. Presenza o anamnesi positiva per neoplasia diversa da NSCLC operato, che è stata diagnosticata e/o ha richiesto terapia entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni a questo criterio di esclusione sono i seguenti: carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose escisso completamente e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente escisso.
4. Anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale.
5. Anamnesi positiva per o diagnosi attuale di cardiopatia che comprende una delle condizioni seguenti:
    - infarto miocardico recente o intervento di by pass aorto-coronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti
    - scompenso cardiaco congestizio non controllato
    - angina instabile (entro i 6 mesi precedenti)
    - aritmia cardiaca clinicamente rilevante (sintomatica) (per esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrio ventricolare di secondo o terzo grado clinicamente rilevante senza pacemaker).
6. Radioterapia toracica ai campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'inizio del Giorno 1 del ciclo 1 o soggetti che non hanno presentato guarigione dalle tossicità correlate alla radioterapia. La radioterapia è consigliata, ma la somministrazione non è richiesta ai soggetti con malattia radicalmente operata (R0) in stadio AJCC/UICC v. 8 IIIA o IIIB con T > 5 cm N2 (irradiazione mediastinica).
7. Intervento chirurgico maggiore (ad es. toracico, addominale o pelvico) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o soggetti che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica Video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno considerate come intervento chirurgico maggiore e i soggetti potranno essere arruolati nello studio ≥ 1 settimana dopo la procedura.
8. Diabete non controllato, secondo la definizione dello sperimentatore.
9. Epatopatia nota attiva o recidiva comprendente cirrosi, epatite B e C (risultati del laboratorio centralizzato positivi o indeterminati).
10. Soggetti con un'anamnesi positiva per infezione tubercolare, attiva o latente, o presenza di uno dei seguenti fattori di rischio:
    - anamnesi positiva per qualsiasi dei seguenti: residenza in luoghi di segregazione: carcere, ospizi per senzatetto o strutture di cura per cronicità, abuso di droghe (iniettate o no); operatori sanitari soggetti a esposizione non protetta a soggetti che sono a rischio elevato di TBC o soggetti con malattia tubercolare prima dell'identificazione dell'infezione e dell'adozione delle precauzioni corrette riguardo alla trasmissione.
    - Contatto stretto (ossia condividere lo stesso spazio in un ambiente domestico o altri ambienti ristretti per un periodo di tempo prolungato, ossia giorni o settimane e non ore o minuti) con una persona con malattia tubercolare attiva entro i 12 mesi precedenti.
    - Evidenza di infezione tubercolare, attiva o latente, allo screening, come determinato dal test cutaneo per derivato proteico purificato (PPD) e/o saggio QuantiFERON®-TB Gold (QFT-g), come definito dalle linee guida del Paese
        - Se viene stabilita la presenza di tubercolosi (attiva o latente) il trattamento per la tubercolosi (secondo le linee guida del
Paese per il trattamento della tubercolosi o il trattamento per la tubercolosi deve essere completato prima del trattamento
con i farmaci immunomodulatori) deve essere stato completato prima dello screening, secondo le linee guida del Paese.
        - In assenza di linee guida del Paese per il trattamento della tubercolosi (attiva o latente), è stato dimostrato quanto segue:
la tubercolosi è stata adeguatamente trattata con antibiotici, la cura può essere dimostrata e i fattori di rischio che hanno
determinato l'esposizione alla TBC e il contagio di TBC sono stati eliminati (per esempio il soggetto non vive più in un contesto con un elevato rischio di esposizione alla TBC).
11. Soggetti con stato di immunodepressione sospettato o confermato, comprendente:
    - Infezione da virus dell'immunodeficienza acquisita (HIV) che comprende i soggetti che ricevono terapia antivirale.
    - Soggetti con qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pone il soggetto a un rischio non
accettabile per ricevere la terapia con farmaci immunomodulatori.
    - Soggetti che richiedono un trattamento sistemico o locale con qualsiasi farmaco immunomodulatore a dosi con effetti sistemici, per esempio dose elevata per via orale o endovenosa di
corticosteroidi (> 20 mg prednisone per via orale al giomo per > 14 giomi, > 5 mg di prednisone per via orale al giorno o dose
equivalente di corticosteroidi per via endovenosa o metotrexate > 15 mg settimanali).
    - Chiarimento importante: è consentito l'impiego di corticosteroidi topici, per via inalatoria o locale a dosi che non sono considerate causare effetti sistemici.
12. Somministrazione di un vaccino vivo entro 3 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
13. Trattamento precedente con canakinumab o farmaci con un meccanismo d'azione simile (inibitore di lL-1 ß).
14. Anamnesi positiva per ipersensibilità a canakinumab o farmaci di una classe farmacologica simile.
15. Soggetti che hanno ricevuto il trattamento con un farmaco o un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio o soggetti che si prevede pairtecipino a qualsiasi
altra indagine sperimentale con un farmaco o un dispositivo durante la conduzione dello studio.
16. Soggetti che ricevono qualsiasi farmaco biologico che ha come target il sistema immunitario (per esempio, inibitori di TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab).
17. Qualsiasi condizione medica che determina un'aspettativa di vita inferiore a 5 anni, diversa da rischio di recidiva di carcinoma polmonare.
18. Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita dallo stato una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione ed è confermata da un test di laboratorio con positività per hCG.
19. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne che fisiologicamente possono concepire, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante la somministrazione del farmaco in studio e per 130 giorni (approssimativamente cinque emivite terminali) dopo la sospensione del trattamento in studio.
Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
    - Astinenza completa dai rapporti sessuali se in coerenza con lo stile di vita abituale e preferito della paziente. L'astinenza periodica (ad esempio da calendario, ovulatoria, sintotermica, metodi post-ovulatori) e il coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi accettabili.
    - Sterilizzazione femminile: pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
    - Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Le pazienti di sesso femminile paitecipanti allo studio devono avere rapporti sessuali solo con il partner vasectomizzato.
    - Impiego di contraccezione ormonale, per via orale, iniezione o impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un'efficacia comparabile (frequenza di insuccesso < 1 %), come ad esempio anello vaginale o contraccezione onnonale transdermica.
Nel caso della contraccezione orale le donne devono aver assunto lo stesso contraccettivo a dosaggio stabile per un minimo di 3 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea), con un profilo clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo della donna viene
confermato da un follow up dei livelli ormonali.

Trattamento sperimentale: 

canakinumab

Trattamento di controllo: 

Placebo

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nel braccio con canakinumab in confonto al braccio con placebo, determinata dallo sperimentatore locale.

Obiettivi secondari dello studio: 

L'obiettivo secondario principale è confrontare la sopravvivenza globale (OS) nel braccio con canakinumab in confronto al braccio con placebo.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr.ssa Marina Chiara Garassino
Telefono: 0223903813
Email: marina.garassino@istitutotumori.mi.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

 

Ospedale di Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA

 

Ospedale di S. Maria Nuova - Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42100 Reggio nell'Emilia - RE

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello
Telefono: 0119026978
Email: silvia.novello@unito.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN

 

Azienda Ospedaliera di Perugia
Via Dottori 1 - 06132 Perugia - PG

 

AOU Pisana - Cisanello
Via Paradisa 2 - 56124 Pisa - PI

 

Azienda Ospedaliera Sant'Andrea
Via di Grottarossa 1035 - 00189 Roma - RM

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-004011-39

Data di inserimento: 31.10.2018

Promotore

Novartis

CRO

OPIS srl

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr.ssa Marina Chiara Garassino

Telefono: 0223903813

Email: marina.garassino@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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