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Studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo volto a valutare Atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1) come terapia adiuvante dopo trattamento locale definitivo in pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato ad alto rischio - WO40242

Studio Clinico

Patologia: Tumori della testa e del collo

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

- Sottoscrizione del modulo di consenso informato.
- Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
- SCCHN (stadio III HPV-positivo oppure stadio IVA o IVB HPV-negativo in base all’8° edizione del Cancer Staging Manual dell’AJCC) che interessa la cavità orale, orofaringe, laringe o ipofaringe confermato dall’esame istologico o citologico.
    - Stadio IVA HPV-negativo (T3/T4a + N2M0) indipendentemente dalla storia di tabagismo.
    - Stadio IVB HPV-negativo (T3/T4a + N3M0 o T4b + N2/N3M0) indipendentemente dalla storia di tabagismo.
    - Carcinoma orofaringeo HPV-positivo in stadio III (clinico T1/T2 + N3M0) e storia di tabagismo ≥ 10 anni.
    - Carcinoma orofaringeo HPV-positivo in stadio III (clinico T3/T4 + N3M0 o patologico T3/T4 + N2M0) indipendentemente dalla storia di tabagismo.
- Stato HPV determinato localmente mediante immunoistochimica (IHC) della proteina p16, ibridazione in situ o saggio basato sulla reazione a catena della polimerasi.
- Trattamento locale definitivo completato (secondo quanto specificato di seguito) e CR, PR o SD confermata da indagini radiologiche (RMN o TAC con mezzo di contrasto della regione della testa e del collo; TAC con mezzo di contrasto di torace, addome e pelvi) eseguite 10-12 settimane dopo il completamento del trattamento locale definitivo ed entro 4 settimane dalla randomizzazione.
    - Chirurgia primaria seguita da RT post-operatoria o CRT concomitante.
    - Chemioterapia di induzione seguita dalla sola chirurgia primaria (per es. laringectomia), chemioterapia di induzione seguita da chirurgia primaria e poi da RT o CRT, oppure chemioterapia di induzione seguita dalla sola RT o CRT.
    - CRT concomitante senza chirurgia primaria o di salvataggio.
    - CRT seguita da dissezione del collo o laringectomia di salvataggio (soltanto nei pazienti affetti da carcinoma laringeo).
Nota bene: la dissezione del collo o la laringectomia di salvataggio per malattia residua dovrà essere eseguita nelle 2 settimane successive alle indagini radiologiche a 10-12 settimane post-trattamento locale definitivo confermanti CR, PR o SD. Le indagini dovranno essere ripetute entro 2 settimane dall’intervento chirurgico di salvataggio per escludere recidiva o progressione della malattia.
- Assenza di malattia metastatica secondo quanto documentato dalle indagini radiografiche.
- Risoluzione delle tossicità acute associate al trattamento definitivo a un grado ≤ 1, fatta eccezione per affaticamento, xerostomia, disgeusia e alopecia.
- I pazienti con sondino nasogastrico saranno ritenuti idonei.
- Disponibilità di un campione tumorale pre-trattamento rappresentativo per la ricerca sui biomarcatori esplorativi
Il campione di tessuto dovrà essere inviato prima della randomizzazione o nelle 4 settimane successive; i pazienti potranno essere tuttavia arruolati nello studio prima che venga inviato il campione di tessuto tumorale pre-trattamento.
- PS ECOG pari a 0 o 1.
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
- Adeguata funzionalità ematologica e d’organo, in base ai seguenti risultati analitici di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti all’inizio del trattamento in studio:
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10/l (1500/µl) senza il supporto del fattore stimolante le colonie granulocitarie.
    - Conta linfocitaria ≥ 0,3 x 109/l (300/µl).
    - Conta piastrinica ≥ 100 x 109/l (100.000/µl) senza trasfusione.
    - Emoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl).
        Per soddisfare questo criterio i pazienti potranno essere sottoposti a trasfusioni.
    - Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN.
    - Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte ULN, fatta salva la seguente eccezione:
        Pazienti affetti da malattia di Gilbert nota: livelli di bilirubina sierica  3 volte ULN.
    - Clearance (CL) della creatinina ≥ 20 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
    - Albumina sierica ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    - Nei pazienti non sottoposti a trattamento anticoagulante: International Normalized Ratio (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x volte ULN.
- Nei pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
- Test di screening negativo per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
- Test di screening negativo per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg).
- Test di screening negativo per gli anticorpi totali diretti contro l’antigene core dell’epatite B (HBcAb) o test di screening positivo per gli HBcAb totali seguito da un test di screening negativo per il DNA del virus dell’epatite B (HBV).
        Il test dell’HBV-DNA verrà effettuato soltanto sui pazienti risultati positivi al test degli HBcAb totali.
- Test di screening negativo per gli anticorpi diretti contro il virus dell’epatite C (HCV) o test di screening positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test di screening negativo per l’HCV-RNA.
        Il test dell’HCV-RNA verrà effettuato soltanto sui pazienti risultati positivi al test degli anticorpi anti-HCV.
- Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi che garantiscano un tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
Con “in età fertile” si intendono donne in cui è già comparso il menarca ma che non sono ancora in stato postmenopausale (≥12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e che non si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell’utero).

Criteri di esclusione: 

- Pazienti sottoposti alla sola chirurgia come trattamento locale definitivo.
- Pazienti HPV-negativi affetti da un tumore T1/T2 o N0/N1.
- Pazienti affetti da carcinoma orofaringeo HPV-positivo in stadio di interessamento linfonodale clinico N0/N1/N2 o patologico N0/N1.
- Pazienti, diversi dai soggetti affetti da carcinoma laringeo, con malattia persistente nella sede primaria e necessitanti di resezione di salvataggio del tumore primario post-CRT.
- Carcinoma rinofaringeo a cellule squamose.
- Evidenze di progressione della malattia o malattia metastatica durante o dopo il trattamento locale definitivo, documentate alle indagini radiologiche a 10-12 settimane post-trattamento locale definitivo.
- Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > ULN).
- Anamnesi presente o pregressa di malattia autoimmune o immunodeficienza, ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, fatte salve le seguenti eccezioni:
    - I pazienti con anamnesi positiva per ipotiroidismo autoimmune sottoposti a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei saranno ritenuti idonei allo studio.
    - I pazienti affetti da diabete mellito di tipo I controllato e in trattamento con insulina saranno ritenuti idonei allo studio.
    - I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano soltanto manifestazioni dermatologiche (per es. i soggetti affetti da artrite psoriasica saranno esclusi) saranno ritenuti idonei allo studio, purché soddisfino tutte le seguenti condizioni:
        - Il rash interessa < 10% della superficie corporea.
        - Al basale la malattia risulta ben controllata e necessita soltanto di trattamento con corticosteroidi topici a bassa potenza.
        - Assenza di esacerbazioni acute delle patologie pre-esistenti che necessitano di fototerapia a base di psoralene e raggi ultravioletti di tipo A, metotressato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, corticosteroidi orali o ad alta potenza negli ultimi 12 mesi.
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace allo screening.
    È ammessa un’anamnesi di polmonite da radiazione nel campo di irradiazione (fibrosi).
- Tubercolosi attiva.
- Cardiovasculopatia significativa (quale malattia cardiaca di classe II o superiore secondo i criteri della New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti all’inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
- Procedura chirurgica maggiore, per ragioni diverse dalla diagnosi, nelle 4 settimane precedenti all’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
- Anamnesi di neoplasia maligna diversa dal SCCHN nei 5 anni precedenti lo screening, fatta eccezione per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni  90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma localizzato della prostata, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
- Infezione severa nelle 4 settimane precedenti all’inizio del trattamento in studio, ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ricoveri ospedalieri per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa.
- Trattamento con antibiotici terapeutici orali o e.v. nelle 2 settimane precedenti all’inizio del trattamento in studio.
    I pazienti sottoposti a profilassi antibiotica (per es. per prevenire infezioni delle vie urinarie o l’esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva) potranno essere ritenuti idonei allo studio.
- Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o referto di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che esponga il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
- Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti all’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di somministrare un tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o nei 5 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di atezolizumab.
- Trattamento in corso con una terapia antivirale per HBV.
- Precedente trattamento neoadiuvante o terapia antitumorale sistemica senza trattamento locale definitivo (chirurgia e/o radioterapia) per carcinoma della testa e del collo localmente avanzato.
- Trattamento con farmaci sperimentali nei 28 giorni, o nelle 5 emivite del farmaco (qualora queste ultime abbiano durata superiore), precedenti all’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo (check point) immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
- Trattamento con immunostimolanti sistemici (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, interferone e interleuchina-2 [IL-2]) nelle 4 settimane o nelle 5 emivite del farmaco (qualora queste ultime abbiano durata superiore) precedenti all’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento con immunosoppressori sistemici (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale α [anti-TNF-α]) nelle 2 settimane precedenti all’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, fatte salve le seguenti eccezioni:
    I pazienti trattati con immunosoppressori sistemici a basse dosi per la fase acuta o con una singola somministrazione di immunosoppressori sistemici (per es. 48 ore di corticosteroidi per allergia al mezzo di contrasto) potranno essere ritenuti idonei allo studio dopo aver ottenuto l’approvazione del Medical Monitor.
    I pazienti trattati con mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma, oppure corticosteroidi a basse dosi per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenale saranno ritenuti idonei allo studio.
    I pazienti trattati con corticosteroidi a basse dosi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone al giorno) per mucosite radio-indotta o edema delle mucose saranno ritenuti idonei allo studio.
- Anamnesi di reazioni allergiche anafilattiche severe agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione.
- Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
- Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o nei 5 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
    Le donne in età fertile dovranno ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 14 giorni precedenti all’inizio del trattamento in studio.

Schema di trattamento: 

Braccio A (braccio sperimentale): atezolizumab 1200 mg ogni 3 settimane (Q3W).
Braccio B (braccio di controllo): placebo Q3W.

Trattamento sperimentale: 

Atezolizumab

Trattamento di controllo: 

Placebo

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’efficacia di atezolizumab rispetto al placebo

Centri partecipanti

Nord Italia

Azienda Spedali Civili di Brescia
Piazzale Spedali Civili 1 - 25123 Brescia - BS

Email: paolo.bossi@unibs.it

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Toni Ibrahim

 

Azienda Ospedaliera San Paolo
Via Antonio di Rudinì 8 - 20142 Milano - MI
ASST Santi Paolo e Carlo Polo Universitario - UO Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Daris Ferrari
Telefono: 0281844583
Email: daris.ferrari@asst-santipaolocarlo.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Prof.ssa Lisa Licitra
Telefono: 0223902150
Email: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Dr. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Riferimento: Dr.ssa Maria Grazia Ghi
Telefono: 0498215931
Email: oncologia2@iov.veneto.it

 

Ospedale di Lugo
Viale Dante 10 - 48022 Lugo - RA

 

Ospedale San Paolo di Savona ASL 2 Savonese
Via Genova 30 - 17021 Savona - SV

Riferimento: Dr. Marco Benasso
Telefono: 0198404431
Email: m.benasso@asl2.liguria.it

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
SOD Radioterapia

Riferimento: Prof. Lorenzo Livi

 

Università La Sapienza Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma - RM
dip. Scienze Radiologiche, Oncologiche, Anatomopatologiche

Riferimento: Prof. Paolo Marchetti

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
S.C. Oncologia medica Testa-Collo e Sarcoma

Riferimento: Dr. Francesco Caponigro
Telefono: 0815903362
Email: f.caponigro@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-003302-40

Data di inserimento: 02.01.2019

Promotore

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Prof.ssa Lisa Licitra

Telefono: 0223902150

Email: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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