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Studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di atezolizumab + chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma mammario triplo negativo ricorrente con recidiva precoce (inoperabile localmente avanzato o metastatico) - Impassion 132 - MO39193

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Fornire consenso informato scritto.
2. Pazienti di ambo i sessi, di età >18 anni.
3. Secondo il giudizio dello sperimentatore, disponibilità e capacità di rispettare il protocollo dello studio, compresa la compilazione dei questionari ”patient-reported outcomes”.
4. TNBC confermato all’esame istologico localmente recidivante, inoperabile e non trattabile con intento curativo o metastatico.
5. Progressione documentata (per es. con campione bioptico, referto patologico o referto radiologico) della malattia entro 12 mesi (< 12 mesi) dall’ultimo trattamento con intento curativo.
6. Nessuna precedente chemioterapia o terapia target sistemica per la recidiva inoperabile localmente avanzata o metastatica.
È ammesso il precedente trattamento con radioterapia per malattia recidivante. 
7. Malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
8. Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o almeno 25 vetrini non colorati, con referto patologico associato se disponibile. (Il blocchetto è l’opzione preferibile)
    a. Dovrà essere disponibile un campione tumorale prelevato entro 3 mesi prima della randomizzazione. In mancanza di tale campione e l’esecuzione di una biopsia tumorale non sia clinicamente fattibile, potrà essere utilizzato un campione ottenuto con resezione chirurgica primaria oppure il campione tumorale bioptico FFPE più recente. Tra queste ultime due opzioni supplementari, quella da preferire è il campione ottenuto mediante resezione chirurgica.
    b. I pazienti che disporranno di meno di 25 (ma almeno 17) vetrini non colorati per lo screening potranno essere considerati idonei previo confronto con il Medical Monitor.
    c. Il tessuto tumorale dovrà essere di buona qualità in termini di contenuto tumorale totale e vitale, ed essere valutato a livello centrale per HER2, ER, PR ed espressione di PD-L1 prima dell’arruolamento. I pazienti il cui campione tumorale non risulterà valutabile nell’analisi prospettica a livello centrale non saranno ritenuti idonei.
    d. Nel caso in cui vengano presentati molteplici campioni tumorali, i pazienti potranno essere ritenuti idonei qualora almeno un campione risulti valutabile per lo stato di PD-L1. Il punteggio di PD-L1 misurato nel campione più recente prima dell’arruolamento verrà usato come punteggio di PD-L1 per la stratificazione dei pazienti.
    i) Sono ritenuti accettabili i campioni prelevati mediante biopsia con ago a scatto da tessuto tumorale profondo (più di un frustolo se clinicamente fattibile) o tramite biopsia escissionale, incisionale, con bisturi cilindrico cavo (punch) o pinze da lesioni cutanee, sottocutanee o delle mucose.
    ii) I campioni ottenuti mediante aspirazione con ago sottile, brushing, pellet cellulare da versamento pleurico, metastasi ossee e lavaggio non sono ritenuti accettabili.
    iii) Il tessuto tumorale prelevato da metastasi ossee non è valutabile per l’espressione di PD-L1 e, pertanto, non risulta accettabile.
9. Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0-1.
10. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
11. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.
12. Esito negativo al test dell’HIV allo screening.
13. Esito negativo al test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening.
14. I pazienti con esito negativo al test degli anticorpi totali contro l’antigene core (HBcAb) allo screening, o esito positivo al medesimo test, seguito da un test con esito negativo dell’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B (HBV) allo screening.
Il test su HBV DNA sarà effettuato su pazienti con esito positivo al test su HBcAb.
15. Esito negativo al test degli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) o esito positivo al medesimo test seguito da un esito negativo al test dell’HCV RNA allo screening.
Il test dell’HCV RNA sarà effettuato soltanto sui pazienti che avranno ottenuto un esito positivo al test
degli anticorpi anti-HCV.
16. Le donne in età fertile dovranno acconsentire a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare un metodo contraccettivo che garantisca un tasso di insuccesso ≤ 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
Le donne in età fertile dovranno ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.
17. Gli uomini dovranno acconsentire a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi, nonché ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:
Gli uomini con partner femminili in età fertile o in gravidanza dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione. Nel corso del medesimo periodo gli uomini dovranno altresì astenersi dalla donazione del seme. Per via della possibilità di infertilità irreversibile associata a carboplatino/gemcitabina, prima dell’inizio del trattamento gli uomini sottoposti a questi regimi chemioterapici dovranno consultare il medico per ottenere informazioni sulla conservazione del seme.
L’affidabilità dell’astinenza deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione: 

1. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, oppure diagnosticata e trattata in precedenza senza evidenze di malattia clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione.
2. Metastasi sintomatiche, non trattate o in progressione attiva a carico del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Progressione viscerale rapida o sintomatica.
4. Nessun precedente trattamento con antracicline e taxani.
5. Anamnesi positiva per malattia leptomeningea.
6. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che necessitano di ricorrenti procedure di drenaggio (una volta al mese o più frequenti) (è consentita l’inclusione di pazienti con cateteri permanenti come PleurX®).
7. Dolore non controllato correlato al tumore.
8. Ipercalcemia non controllata o sintomatica.
9. Neoplasie maligne diverse da TNBC nei 5 anni precedenti la randomizzazione.
10. Cardiovasculopatia significativa, quale malattia cardiaca di classe II o superiore secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio o evento cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile.
11. Presenza di anomalie clinicamente significative all’ECG secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. Infezione severa che necessita di antibiotici orali o e.v. nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ricoveri in ospedale per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa.
13. Trattamento in corso con una terapia antivirale per HBV.
14. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio per motivi diversi da quelli diagnostici.
È ammesso l’inserimento di uno o più cateteri venosi centrali (per es. port o simili) in quanto non considerato procedura chirurgica maggiore.
15. Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
16. Gravidanza o allattamento, o intenzione di iniziare una gravidanza durante o nei 5 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o referto di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che potrebbe esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
18. Anamnesi positiva per reazioni allergiche o anafilattiche severe, oppure altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione.
19. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti a partire da cellule ovariche di criceto cinese o ad uno qualsiasi dei componenti della formulazione di atezolizumab.
20. Anamnesi positiva per malattia autoimmune.
21. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
22. Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica (tra cui polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ossia bronchiolite obliterante, polmonite criptogenica organizzata) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace allo screening.
È ammessa un’anamnesi positiva per polmonite da raggi nel campo di irradiazione (fibrosi).
23. Tubercolosi attiva.
24. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o necessità prevista di somministrare un tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab/placebo o nei 5 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di atezolizumab/placebo.
25. Precedente trattamento con agonisti del recettore CD137, anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1, o agenti mirati a determinati pathway.
26. Trattamento con immunostimolanti sistemici (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, interferoni o interleuchina [IL]-2) nelle 4 settimane o nelle cinque emivite del farmaco (qualora queste ultime abbiano durata superiore) precedenti la randomizzazione.
27. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione o necessità prevista di immunosoppressori sistemici durante la sperimentazione.
28. Scarso accesso venoso periferico.
29. Evidenza di malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe interferire con l’aderenza al protocollo, la sicurezza della partecipazione o l’interpretazione dei risultati, tra cui epatopatia significativa (quale cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore) o qualsiasi altra grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che soddisfi tali criteri secondo il giudizio dello sperimentatore.
30. Incapacità di ingerire pillole.
31. Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce significativamente sulla funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, o colite ulcerosa.
32. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) noto o storia di reazioni gravi e inaspettate alla terapia con fluoropirimidine in pazienti scelti per essere trattati con capecitabina.
34. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti della formulazione farmaceutica di capecitabina in pazienti scelti per essere trattati con questo agente.
Criteri di esclusione correlati a carboplatino/gemcitabina
35. Ipersensibilità ai composti a base di platino o a qualsiasi componente delle formulazioni farmaceutiche di carboplatino o gemcitabina nei pazienti scelti per essere trattati con questi agenti.

Schema di trattamento: 

Braccio A
Atezolizumab 1200 mg mediante infusione endovenosa (e.v.) il Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane, in associazione con:
• gemcitabina 1000 mg/m2, seguita da carboplatino corrispondente a un’area sottesa alla curva (AUC) di interesse pari a 2 mg/ml/min, entrambi somministrati mediante infusione e.v. i Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane
• capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per via orale i Giorni da 1 a 14 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane.
Braccio B
Placebo 1200 mg mediante infusione e.v. il Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane, in associazione con:
• gemcitabina 1000 mg/m2, seguita da carboplatino corrispondente a un’AUC di interesse pari a 2 mg/ml/min, entrambi somministrati mediante infusione e.v. i Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane
• capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per via orale i Giorni da 1 a 14 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane.

Trattamento sperimentale: 

Braccio A: atezolizumab + chemioterapia

Trattamento di controllo: 

Braccio B: placebo + chemioterapia

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo di efficacia primario è valutare l’efficacia di atezolizumab + chemioterapia rispetto a placebo + chemioterapia, valutato in relazione alla sopravvivenza globale (OS), intesa come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Prof.ssa Lucia Del Mastro
Telefono: 0105558908
Email: lucia.delmastro@hsanmartino.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Senologia Medica

Riferimento: Dr. Marco Angelo Colleoni
Telefono: 0257489970
Email: marco.colleoni@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0226436529
Email: fugazza.clara@hsr.it

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB
SS DH Terapia medica Oncologica

Riferimento: Prof.ssa Marina Cazzaniga
Email: dir.centroricerca@asst-monza.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Oncologiche e Gastroeneterologiche; Oncologia Medica 2

Email: oncologia2@iov.veneto.it

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Filippo Montemurro
Telefono: 0119933250
Email: filippo.montemurro@ircc.it

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
SOD di Radioterapia

Riferimento: Prof. Lorenzo Livi
Email: lorenzo.livi@unifi.it

 

Sud Italia e isole

Ospedale Senatore Antonio Perrino
St.Statale 7 per Mesagne - 72100 Brindisi - BR
Breast Unit

Riferimento: Prof. Saverio Cinieri
Telefono: 0831537217

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
Dipartimento di Senologia

Riferimento: Dr. Michelino De Laurentiis
Telefono: 0815903699
Email: m.delaurentiis@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-005119-42

Data di inserimento: 19.06.2018

Promotore

Roche S.p.A.

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

IRCCS AOU S. Martino, Genova

Riferimento: Dr.ssa Lucia Del Mastro

Telefono: 0105600668

Email: lucia.delmastro@hsanmartino.it

Localita: Genova

 

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