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Studio di fase IIIB, a singolo braccio, multicentrico, su Atezolizumab (Tecentriq) in associazione a Bevacizumab per valutare la sicurezza e l’efficacia in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare non operabile, non precedentemente trattato con terapia sistemica - ML42243 (AMETHISTA)

Studio Clinico

Patologia: Epatocarcinoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Età ≥18 anni alla data della firma del modulo di consenso informato.
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
- HCC non resecabile con diagnosi confermata istologicamente, con una biopsia nei 6 mesi precedenti all’arruolamento.
- Malattia non assoggettabile a terapie chirurgiche e/o locoregionali curative o malattia in progressione dopo le terapie chirurgiche e/o locoregionali.
- Nessuna terapia sistemica precedente (compresi farmaci sperimentali sistemici) per l'HCC.
- Almeno una lesione misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1) non trattata.
- I pazienti che sono stati sottoposti a terapia locale precedente (per es. ablazione in radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, SIRT, ecc.) sono idonei purché la lesione o le lesioni bersaglio non siano state trattate in precedenza con terapia locale o purché la lesione o le lesioni bersaglio all'interno del campo della terapia locale abbiano successivamente mostrato progressione secondo la versione 1.1 dei criteri RECIST.
- Performance Status secondo l'ECOG di 0 o 1 nei 7 giorni precedenti al reclutamento.
- Classe Child-Pugh A nei 7 giorni precedenti all'arruolamento.
- I pazienti devono sottoporsi ad una esofagogastroduodenoscopia (EGD) e le varici di tutte le dimensioni (d quelle piccole a quelle grandi) devono essere valutate. In caso di varici ad alto rischio di sanguinamento (corrispondente a varici medie (F2) o lare (F3), o varici F1 con macchie rosso ciliegia o marcatura rosso wale), è necessario adottare un trattamento profilattico secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno subito un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura, purché non presentino varici ad alto rischio di sanguinamento;
- Adeguata funzionalità ematologica e d'organo finale, definita in base ai valori degli esami di laboratorio riportati di seguito, ottenuti nei 7 giorni precedenti al reclutamento, se non diversamente specificato:
    - ANC ≥1,5 × 109/l (1.500/μl) senza supporto con fattori stimolanti le colonie granulocitarie.
    - Conta dei linfociti ≥0,5 × 109/l (500/μl);
    - Conta delle piastrine (PLT) ≥75 × 109/l (75.000/μl) senza trasfusioni.
    - Emoglobina ≥90 g/l (9 g/dl);
I pazienti possono ricevere una trasfusione per soddisfare questo criterio.
    - AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤5 × il limite superiore della norma (ULN).
    - Bilirubina totale ≤3× ULN.
    - Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min (calcolata utilizzando la formula Cockcroft-Gault).
    - Albumina sierica ≥28 g/l (2,8 g/dl) senza trasfusioni.
Nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante: INR e aPTT ≤1,5 x ULN.
- Analisi delle urine con strisce reattive per la proteinuria <2+ (nei 7 giorni precedenti all'inizio del trattamento in studio).
- I pazienti con proteinuria ≥2+ (analisi delle urine con strisce reattive) al basale devono effettuare una raccolta delle urine nelle 24 ore e presentare valori <1 g di proteine in 24 ore.
- Risoluzione fino al grado ≤1 di tutte le tossicità acute clinicamente significative, correlate al trattamento, dovute alla terapia precedente, prima dell'ingresso nello studio, fatta eccezione per l'alopecia.
- Test dell'HIV negativo allo screening con la seguente eccezione: i pazienti con test dell'HIV positivo allo screening sono idonei purché assumano una terapia antiretrovirale stabile, presentino una conta CD4 ≥200 µl e abbiano una carica virale irrilevabile.
Nei pazienti con HCC virale, stato virologico documentato di epatite, come confermato dal test sierologico di HBV e HCV allo screening.
- Nei pazienti con virus attivo dell'epatite B (HBV):
HBV DNA <500 UI/ml misurato nei 28 giorni precedenti all'inizio del trattamento in studio e Trattamento anti-HBV (in base allo standard di cura locale, per es. entecavir) per almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per l'intera durata dello studio.
- Per le donne potenzialmente fertili: accettare di praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo stesso periodo.
Una donna è considerata potenzialmente fertile se ha avuto il menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥12 mesi consecutivi di amenorrea senza altra causa identificata oltre alla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero).
Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso <1% all'anno comprendono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e deve corrispondere allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L'astinenza periodica (per es. calcolo dei giorni fertili e dell'ovulazione, metodo sintotermico o metodo post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi di contraccezione accettabili.

Criteri di esclusione: 

Ai pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà preclusa l'inclusione nello studio:
- Anamnesi di malattia leptomeningea o metastasi cerebrali.
- Presenza in atto o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, comprese, ma non solo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
    - I pazienti che presentano anamnesi di ipotiroidismo correlato a malattia autoimmune, trattati con una terapia sostitutiva a base di ormoni tiroidei, sono idonei allo studio.
    - I pazienti affetti da diabete di tipo 1 controllato, trattati con un regime insulinico, sono idonei allo studio.
    - I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (per es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei allo studio purché soddisfino tutte le seguenti condizioni:
L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea.
La malattia è ben controllata al basale e necessita solo di corticosteroidi topici a bassa potenza.
Nessuna esacerbazione acuta della condizione pre-esistente, che necessiti di psoralen più radiazioni con raggi ultravioletti A, metotrexato, retinoidi, farmaci biologici, inibitori orali della calcineurina oppure corticosteroidi ad alta potenza o orali negli ultimi 12 mesi.
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaco o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva rilevabile con la tomografia computerizzata (TAC) al torace eseguita allo screening.
È ammessa l'anamnesi di polmonite da radioterapia nel campo irradiato (fibrosi).
- Tubercolosi attiva accertata.
- Malattia cardiovascolare significativa (quale malattia cardiaca di classe II o più elevata secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti all'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
- Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto >500 ms (calcolato con il metodo di Fridericia) allo screening.
- Anamnesi di disturbo elettrolitico non correggibile, che altera i livelli sierici di potassio, calcio o magnesio.
- Procedura chirurgica maggiore non diagnostica nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento in studio o previsione di necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
- Anamnesi di neoplasia maligna diversa da HCC nei 5 anni precedenti allo screening, fatta eccezione per le neoplasie maligne con un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni >90%), come le forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
- Infezione grave nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento in studio, compreso, ma non solo, il ricovero ospedaliero per complicazioni di infezioni, batteriemia o polmonite grave.
- Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi (EV) nelle 2 settimane precedenti all'inizio del trattamento in studio.
I pazienti trattati con antibiotici profilattici (per es. per la prevenzione di un'infezione delle vie urinarie o per la broncopneumopatia cronica ostruttiva) o i pazienti trattati con rifamixina per la prevenzione dell'encefalopatia sono idonei allo studio.
- Gli antibiotici somministrati nei 30 giorni precedenti all'inizio del trattamento in studio devono essere registrati nella scheda raccolta dati elettronica (eCRF).
- Trapianto precedente di cellule staminali allogeniche o di organo solido.
- Qualunque altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell’esame obiettivo o delle analisi cliniche di laboratorio, che costituisca una controindicazione all'impiego di un farmaco sperimentale, possa interferire con l'interpretazione dei risultati o possa determinare per il paziente un rischio elevato di complicanze legate al trattamento.
- Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di somministrazione di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o nei 5 mesi successivi all'ultima dose di atezolizumab.
- Anamnesi di gravi reazioni allergiche anafilattiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione.
- Ipersensibilità nota ai prodotti derivati dalle cellule di ovaio di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab o bevacizumab.
- Gravidanza o allattamento al seno oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o nei 5 mesi successivi all'ultima dose di atezolizumab e nei 6 mesi successivi all'ultima dose di bevacizumab.
- Nelle donne in età fertile è necessario un risultato negativo del test di gravidanza sul siero eseguito nei 14 giorni precedenti all'inizio del trattamento in studio.
- Caso accertato di HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma e HCC misto.
- Varici esofagee e/o gastriche non trattate o non trattate completamente con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento.
- Evento precedente di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti all'inizio del trattamento in studio.
- Ascite clinicamente evidente.
- Almeno un episodio clinicamente evidente di encefalopatia negli ultimi tre mesi.
- Co-infezione da HBV e HCV.
- I pazienti con anamnesi di infezione da HCV ma negativi all'HCV RNA mediante PCR saranno considerati senza infezione da HCV.
- Metastasi sintomatiche, non trattate o in progressione attiva a carico del sistema nervoso centrale (SNC).

Trattamento sperimentale: 

Atezolizumab, Bevacizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG
NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Prof. Alberto Ballestrero
Telefono: 0103538667
Email: aballestrero@unige.it

 

IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Via Francesco Sforza 35 - 20122 Milano - MI

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr. Vincenzo Mazzaferro
Telefono: 0223902338
Email: vincenzo.mazzaferro@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Prof.ssa Rimassa
Telefono: 0282244573
Email: lorenza.rimassa@hunimed.eu

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

AUSL/IRCCS di Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42123 Reggio nell'Emilia - RE

 

AO - Ordine Mauriziano
Largo Turati 62 - 10128 Torino - TO

Riferimento: Prof. Massimo Di Maio
Telefono: 0115082032
Email: massimo.dimaio@unito.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN

Riferimento: Prof.ssa Rossana Berardi
Email: Rossana.Berardi@ospedaliriuniti.marche.it

 

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI

Riferimento: Dr. Lorenzo Antonuzzo
Telefono: 0557947298
Email: antonuzzol@aou-careggi.toscana.it

 

AOU Pisana - Cisanello
Via Paradisa 2 - 56124 Pisa - PI

Riferimento: Prof. Gianluca Masi
Email: g.masi@ao-pisa.toscana.it

 

Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
Via Portuense 332 - 00149 Roma - RM

Riferimento: Dr. Carlo Garufi
Telefono: 0658704846
Email: cgarufi@scamilloforlanini.rm.it

 

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM

Riferimento: Prof. Antonio Gasbarrini
Telefono: 0630156018
Email: Vincenzina.mora@policlinicogemelli.it

 

Sud Italia e isole

AOU di Cagliari - Presidio Policlinico Monserrato
St.Statale 554, Km 4500 - 09100 Monserrato - CA

 

Presidio Ospedaliero Garibaldi Nesima
Via Palermo 636 - 95122 Catania - CT

Riferimento: Dr. Roberto Bordonaro
Telefono: 0957595936
Email: oncoct@hotmail.com

 

IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza
Viale Cappuccini 1 - 71013 San Giovanni Rotondo - FG

 

AOU degli studi della Campania Luigi Vanvitelli
Piazza Luigi Miraglia 2 - 80138 Napoli - NA

Riferimento: Dr.ssa Erika Martinelli
Telefono: 390815666729
Email: erika.martinelli@unicampania.it

 

ASL Napoli 1 Centro
Via Enrico Russo - 80147 Napoli - NA
Ospedale del Mare

Riferimento: Prof. Bruno Daniele
Telefono: 08118775340
Email: b.daniele@libero.it

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Dr. Antonio Avallone
Telefono: 0815903360
Email: a.avallone@istitutotumori.na.it

 

AOU Policlinico Paolo Giaccone
Via del Vespro 129 - 90127 Palermo - PA

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-001973-66

Data di inserimento: 05.03.2021

Promotore

Hoffmann–La Roche

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

AOU dell'Università degli studi della Campania Luigi Vanvitelli, Napoli

Riferimento: Dr.ssa Erika Martinelli

Telefono: 0815666729

Email: erika.martinelli@unicampania.it

Localita: Napoli

 

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