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Studio interventistico di fase II a singolo braccio per valutare l'attività e la safety della combinazione di Cabozantinib e Temozolomide nelle neoplasie neuroendocrine polmonari (Lung-NENs) e gastro-entero-pancreatiche (GEP-NENs) in progressione dopo SSAs, Everolimus, Sunitinib, chemioterapia e/o PRRT (CABOTEM)

Studio Clinico

Patologia: Tumori neuroendocrini

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di età ≥  18 anni
2. Consenso informato firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio, a conferma della consapevolezza e della volontà del paziente di conformarsi ai requisiti dello studio.
3. Diagnosi istologica o citologica documentata di Polmone e GEP-NEN ben differenziati (NET G1, NET G2, NET G3 nella classificazione WHO 2017) in progressione dopo una prima linea di terapia con SSA, sunitinib, everolimus, chemioterapia e / o PRRT o documentata diagnosi istologica o citologica dei pazienti con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule con Ki67 <55%, progredita dopo chemioterapia di prima linea a base di platino.
4. I soggetti devono avere evidenza di progressione della malattia, documentata radiologicamente nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
5. I soggetti devono avere evidenza di malattia misurabile secondo quanto stabilito dallo sperimentatore. Le lesioni target devono aver mostrato evidenza di progressione della malattia in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 criteri nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI). Gallium 68 PET Scan può essere considerato utile prima e durante il trattamento.
6. Il soggetto deve avere un'adeguata capacità di deglutizione.
7. I soggetti con tumori funzionali (associati a una sindrome ormonale clinica) e non funzionali sono eleggibili per lo studio.
8. È consentito l'uso concomitante di analoghi della somatostatina a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile per almeno due mesi.
9. Almeno 4 settimane di wash-out da precedenti terapie mirate.
10. Almeno 6 mesi di wash-out dal precedente trattamento PRRT.
11. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
12. I soggetti devono avere una funzione organica adeguata, tra cui:
13. Riserva midollare coerente con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109 / L; conta piastrinica ≥ 100 x 109 / L; emoglobina ≥ 9 g / dL;
14. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi / transaminasi ossalacetica glutammica sierica [AST / SGOT] e alanina aminotransferasi / transaminasi piruvica glutammica sierica [ALT / SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ( <5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
15. Renale: creatinina sierica normale o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL / min (formula di Cockroft-Gault);
16. Recupero da tossicità correlate a eventuali trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente non significativi e / o stabili con la terapia di supporto.
17. Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane.
18. Le donne fertili sessualmente attive devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Mentre i soggetti maschi fertili sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il corso dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
19. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
20. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio e disponibilità a soddisfare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione: 

1. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
2. Precedente trattamento con Temozolomide o Cabozantinib
3. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima del reclutamento.
4. Precedente trattamento PRRT: trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
5. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia e / o chirurgia non sono eleggibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica se non adeguatamente trattata con radioterapia e / o chirurgia e stabile per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
7. Concomitante anticoagulante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali o inibitori piastrinici.
8. Infezione cronica da epatite B (attiva o meno).
9. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori.
10. Malattia grave diversa dal cancro comprese, ma non limitate a, le seguenti condizioni:
    - a. Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad un alto rischio diperforazione o formazione di fistole: cioè tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. Es., Morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, acuta pancreatite o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del reclutamento. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima del reclutamento.
    - b. Lesioni polmonari da cavitazione o malattia endobronchiale
    - c. Lesione che invade un vaso sanguigno principale incluso, ma non limitato a: vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Sono eleggibili soggetti con lesioni che invadono la vascolarizzazione portale.
    - d. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo, inclusi i seguenti entro 3 mesi dal reclutamento: ematuria, ematemesi, emottisi> 0,5  cucchiaino (> 2,5 mL) di sangue rosso o altri segni indicativi di emorragia polmonare o storia di altri sanguinamenti significativi se non dovuti a reversibilità di fattori esterni
    - e.   Altri disturbi clinicamente significativi come:           
        i.  Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla syndrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).                         
        ii. Ferite / ulcere / fratture ossee gravi che non guariscono                       
        iii.  Sindrome da malassorbimento
        iv. Ipotiroidismo non compensato / sintomatico
        v. Requisiti per l'emodialisi o la dialisi peritoneale
        vi. Storia del trapianto di organi solidi
11. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (NYHA II, III, IV). I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia che non violano questo criterio di esclusione saranno sottoposti a una valutazione della loro frazione di eiezione cardiaca prima del reclutamento, preferibilmente tramite ventricolografia con radionuclidi di equilibrio gated. I risultati di una valutazione precedente (non superiore a 30 giorni prima del reclutamento)possono sostituire la valutazione a discrezione dello sperimentatore, se non si nota un peggioramento clinico. La frazione di eiezione cardiaca misurata del paziente in questi pazienti deve essere> 40% prima del reclutamento.
12. QTcF> 470 msec per le femmine e QTcF> 450 msec per i maschi o sindrome del QT lungo congenito.
13. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
14. Intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell'ingresso nello studio e da un intervento chirurgico minore almeno 10 giorni prima dell'ingresso nello studio.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dei tumori superficiali della pelle.
17. Disturbo medico o psichiatrico preesistente grave e / o instabile, o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, ottenendo il consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
18. Pazienti in trattamento cronico con farmaci controindicati al trattamento con cabozantinib e temozolomide secondo l'RCP di ciascun prodotto. Per maggiori informazioni si rimanda a quanto riportato nella sezione 4.2.1.2.

Schema di trattamento: 

Cabozantinib 40 mg e Temozolomide 100 mg / m2 / die per sette giorni seguiti da sette giorni di sospensione (regime one week on - one week off).

Trattamento sperimentale: 

Cabozantinib e Temozolomide 

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Lo scopo di questo studio è dimostrare l'attività e la safety della combinazione di Cabozantinib e Temozolomide nelle neoplasie neuroendocrine polmonari e GEP-NENs, in progressione dopo una terapia di prima linea, comprese le terapie target (everolimus, sunitinib) chemioterapia e /o PRRT.

Centri partecipanti

Sud Italia e isole

A.O. Universitaria Consorziale Policlinico di Bari
Piazza G. Cesare 11 - 70100 Bari - BA
Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia umana - Università degli Studi di Bari 'Aldo Moro'

Riferimento: Prof. Mauro Cives
Telefono: 0805593766
Email: mauro.cives@uniba.it

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
SC Oncologia Clinica Sperimentale Sarcomi e Tumori Rari

Riferimento: Dr. Salvatore Tafuto
Telefono: 0815903680
Email: s.tafuto@istitutotumori.na.it

 

AOU Policlinico Paolo Giaccone
Via del Vespro 129 - 90127 Palermo - PA
UOC Oncologia Medica - Università degli Studi di Palermo

Riferimento: Prof. Giuseppe Badalamenti
Telefono: 0916554513
Email: giuseppe.badalamenti@unipa.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-001898-78

Data di inserimento: 30.08.2021

Promotore

Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli - SC Oncologia Clinica Sperimentale Sarcomi e Tumori Rari

Riferimento: Dr. Salvatore Tafuto

Telefono: 0815903680

Email: s.tafuto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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