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Studio MALIBU - Studio di fase II della combinazione di ibrutinib e rituximab in pazienti con linfoma della zona marginale mai trattati in precedenza

Studio Clinico

Patologia: Linfomi

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia e immunoterapia, sintomatici e che necessitano di terapia, con conferma istologica di diagnosi di MZL positivo al CD20 inclusi:
1. Pazienti EMZL (Linfoma MALT) con un MALT IPI di 1-3 che necessitano di terapia sistemica. Sono ammessi sia di nuova diagnosi che in ricaduta dopo terapia locale (inclusa chirurgia, radioterapia e antibiotici per il linfoma gastrico H. pylori postivo), presenti in qualsiasi sede extranodale con un Indice Prognostico Internazionale (IPI) MALT di 1-3 al momento dell’entrata in studio.
    1.1. I pazienti con linfoma MALT gastrico possono essere arruolati nei seguenti casi:
      a) Casi negativi all’ H. pylory, sia di nuova diagnosi (non trattati in precedenza) che in ricaduta dopo terapia locale (chirurgia, radioterapia o antibiotici)
      b) Casi positivi all’ H. pylori alla diagnosi, che hanno ricevuto o un trattamento antibiotico di prima linea o altri trattamenti locali (chirurgia o radioterapia) inclusi i pazienti con:
      − evidenza clinica (endoscopica) e istologica di progressione di malattia in qualsiasi momento dopo l’eradicazione dell’ H. pylori.
      − ricaduta clinica (endoscopica) e istologica dopo una remissione (senza re-infezione di H. pylori).
      − linfoma persistente (stabile) dopo un anno dall’eradicazione dell’ H. pylori.
    1.2. Considerazioni simili si applicano anche ai pazienti con linfoma degli annessi oculari trattati con antibiotici.
2. Pazienti con SMZL che necessitano di terapia, sia di nuova diagnosi che in ricaduta, dopo terapia locale [inclusa chirurgia e terapia antivirale per il virus dell’epatite C (HCV)].
Il paziente deve avere una malattia sintomatica che richiede il trattamento e non deve essere idoneo alla splenectomia o non vuole sottoporsi a splenectomia.
    2.1. I pazienti con SMZL possono essere arruolati se uno dei seguenti critei è soddisfatto:
      a) splenomegalia voluminosa o dolorosa;
      b) linfonodi ingrossati o coinvolgimento di sedi extranodali con o senza citopenia, ossia coinvolgimento di ≥3 siti nodali, ciascuno con un diametro ≥3 cm. Qualsiasi massa tumorale nodale con diametro ≥7 cm (criteri GELF, come adottati nel linfoma follicolare)
      c) una delle seguenti citopenie sintomatiche/progressive;
      − Hgb < 10 g/dL;
      − ANC < 1000/μL;
      − PLT < 80000/μL dovuta a qualsiasi motivo (autoimmune o ipersplenismo o infiltrazione del midollo osseo).
    2.2. Pazienti splenectomizzati con rapido aumento della conta linfocitaria, linfoadenopatia o coinvolgimento di sedi extranodali possono essere arruolati.
    2.3. Pazienti con SMZL con infezione HCV concomitante che non hanno risposto o sono in ricaduta dopo terapia antivirale possono essere arruolati.
3. Pazienti con NMZL che hanno bisogno di terapia, sia di nuova diagnosi con malattia disseminate o in ricaduta dopo radioterapia locale o terapia antivirale per HCV. MZL localizzato a livello nodale non è elegibile.
4. Malattia misurabile o valutabile. La malattia misurabile con mezzi di imaging in almeno due dimensioni perpendicolari è definita come: linfonodo o massa nodale bi-dimensionale con misura del diametro traverso più lungo > 1.5 cm o il diametro corto deve misurare > 10 mm indipendentemente dalla misura del diametro traverso lungo.
5. Ann Arbor Stadio II-IV. La malattia di stadio I può essere elegibile solo se non candidata alla terapia locale (chirurgia o radioterapia).
6. Età ≥ 18
7. Aspettativa di vita di almeno un anno
8. Performance Status (ECOG) 0-2
9. Adeguata funzionalità midollare, es. ANC≥1.0x109/L, indipendentemente dalla terapia di supporto con fattore di crescita a meno di coinvolgimento del linfoma e PLT ≥100x109/L (or ≥ 50 x 109/L in caso di coinvolgimento midollare) indipendente dalla terapia trasfusionale di supporto.
10. Adeguata funzionalità renale (creatinina serica ≤1,5 il limite superiore, bilirubina totale ≤2,0 il limite superiore) a meno di coinvolgimento del linfoma e, nel caso della bilirubina, di Sindrome di Gilbert-Meulengracht.
11. Solamente per le donne fertili: test di gravidanza sul siero negativo eseguito almeno 7 giorni prima dall’entrata nello studio o entro 14 giorni se confermato da un test di gravidanza nelle urine eseguito 7 giorni prima della prima somministrazione dei farmaci.
12. I pazienti di sesso maschile fertili o le pazienti di sesso femminile in età fertile e loro partner, devono usare mezzi di contraccezione altamente efficaci durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dall’ultima dose di rituximab sottocute e 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di ibrutinib. Nel caso in cui siano utilizzati metodi ormonali di controllo delle nascite, è necessario aggiungere un metodo di barriera. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono così definite:
    - Donne in pre-menopausa (pazienti con mestruazioni regolari, pazienti dopo il menarca con amenorrea o cicli irregolari, pazienti che usano un metodo contraccettivo che preclude il sanguinamento)
    - Donne con la legatura delle tube
Le pazienti possono essere considerate NON fertili per le seguenti ragioni:
    - La paziente è stata sottoposta a isterectomia totale con o senza salpingo-ooforectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale.
    - E’ confermata la menopausa della paziente (nessun periodo mestruale) per 24 mesi consecutivi
13. Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: 

1. Qualsiasi tipo di linfoma diverso da MZL (incluso MZL con trasformazione istologica a linfoma ad alto grado)
2. MALT linfoma localizzato (stadio IE e IIE), per esempiogastrico, oculare e cutaneo, che può beneficiare della sola terapia locale (chirurgia o radioterapia)
3. Evidenza di coivolgimento del sistema nervoso centrale
4. Trattamenti sistemici precedenti con immunoterapia o chemioterapia o inibitori di BTK
5. Chirurgia importante nelle 4 settimane precedenti la registrazione
6. Precedente infarto o sanguinamento intracranico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento
7. Nota diatesi emorragica (es. Malattia di von Willebrand’s) o emofilia
8. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
9. Uso concomitante di inibitori potenti del citocromo P450 (CYP)3A4/5
10. Qualsiasi malattia che mette in pericolo la vita, condizione medica o disfunzione sistemica che nell’opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l’assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio gli esiti dello studio.
11. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≥1.5 ULN. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o attivata (aPTT) ≥1.5 ULN ad eccezione dei pazienti che hanno una positività verso il lupus anticoagulante
12. Vaccinazione con vaccini vivi, attenuati eseguita nelle 4 settimane prima dell’arruolamento nello studio
13. Ipersensibilità clinicamente significativa (es. Reazioni anafilattiche o anafilattoidi al/ai farmaco/i ibrutinib e/o rituximab o agli eccipienti presenti nella loro formulazione)
14. Risultati positivi dei test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva).
15. Pazienti con infezione HBV precedente o occulta (definita come HBsAG negativa e HBcAB positiva) possono essere inclusi se il livello di DNA HBV non è rilevabile, e se il paziente è disponibile a sottoporsi al test del DNA ogni mese e ad assumere una profilassi antivirale specifica, secondo la pratica locale. I pazienti che dopo la vaccinazione hanno titoli protettivi di anticorpi per l’antigene di superficie dell’epatite B sono elegibili.
16. Risultati positivi al test per l'epatite C. I pazienti positivi all'anticorpo dell'HCV sono ammissibili solo se la PCR è negativa per l'HCV RNA
17. Infezione da HIV o immunodeficienza
18. Gravi infezioni attive
19. Gravidanza o allattamento
20. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o asintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 6 mesi precedent lo screening o qualsiasi malattia cardiaca classificata come Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) secondo la New York Heart Association Functional Classification.
21. Qualsiasi malattia grave o psichiatrica che può interferire con la partecipazione allo studio
22. Storia di tumore maligno diverso da MZL nei tre anni precedenti
23. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica sia in contemporanea sia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.

Schema di trattamento: 

Induzione PARTE A, dal giorno 1 al giorno 56.
I pazienti saranno trattati con:
- Ibrutinib 560 mg/die come trattamento continuo fino al giorno 56;
- Rituximab 375 mg/m2 endovena al giorno 1, e sottocute (1400 mg, dose fissa) ai giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1.

Induzione PARTE B, dal giorno 57 al giorno 196.
I pazienti saranno trattati con:
- Ibrutinib 560 mg/die come trattamento continuo fino al giorno 196;
- Rituximab sottocute (1400 mg, dose fissa) al giorno 1 ogni 28 giorni per 4 cicli.

Mantenimento PARTE C, dal giorno 197 al giorno 730.
I pazienti saranno trattati con:
- Ibrutinib 560 mg/die come trattamento continuo fino al giorno 730.

Trattamento sperimentale: 

Ibrutinib e Rituximab

Trattamento di controllo: 

na

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivo dello studio è di valutare la sicurezza e l′efficacia della combinazione di rituximab e ibrutinib nei pazienti con EMZL e di esplorarne l′attività nei pazienti con SMZL e NMZL come sottogruppi esplorativi.

Centri partecipanti

Nord Italia

A.O. Ospedale degli Infermi
Via dei Ponderanesi 2 - 13875 Ponderano - BI
SSD Ematologia

Riferimento: Dr.ssa Annarita Conconi
Telefono: 01515157503
Email: annarita.conconi@aslbi.piemonte.it

 

Azienda Spedali Civili di Brescia
Piazzale Spedali Civili 1 - 25123 Brescia - BS

 

IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Via Francesco Sforza 35 - 20122 Milano - MI
Dipartimento di Ematologia

Riferimento: Dr. Gianluigi Reda
Telefono: 0255033422
Email: gianluigi.reda@policlinico.mi.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Dipartimento di Oncologia - Divisione di Ematologia

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI
Dipartimento di Ematologia

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Dipartimento di Oncologia - Divisione di Ematologia U.T.M.O.

Riferimento: Dr. Andres Ferreri
Telefono: 0226437649
Email: ferreri.andres@hsr.it

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV
Dipartimento di Ematologia

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN
SOC Oncologia Medica A

 

Ospedale di Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA
U.O. Ematologia

 

AUSL/IRCCS di Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42123 Reggio nell'Emilia - RE
Arcispedale Santa Maria Nuova - Ematologia - Padiglione CORE

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO
Ospedale Molinette - Dipartimento di Ematologia

 

Ospedale di Circolo Fondazione Macchi
Viale Luigi Borri 57 - 21100 Varese - VA
Dipartimento di Ematologia

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN
Clinica di Ematologia

 

Università La Sapienza Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma - RM
Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia (Piazzale Aldo Moro 5)

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA
Dipartimento di Ematologia

 

Ospedale Oncologico - Businco ASL Cagliari
Via Edward Jenner 1 - 09121 Cagliari - CA
Dipartimento di Ematologia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-002364-44

Data di inserimento: 03.07.2020

Promotore

International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Ospedale degli Infermi - Ponderano (Biella)

Riferimento: Dr.ssa Annarita Conconi

Telefono: 01515157503

Email: annarita.conconi@aslbi.piemonte.it

Localita: Ponderano (Biella)

 

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