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Studio multicentrico di fase 2 in aperto, sull’iniezione intratumorale del Telseplasmide Tavokinogene (tavo, pIL-12) associato a elettroporazione, in combinazione con Pembrolizumab somministrato per via endovenosa in pazienti con melanoma di stadio III/IV in progressione, trattati con Pembrolizumab o Nivolumab (Keynote-695)

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Melanoma non resecabile documentato patologico di Stadio III o IV, secondo AJCC versione 8. Diagnosi istologica o citologica confermata di melanoma non resecabile con malattia localmente avanzata o metastatica in progressione
2. Soggetti refrattari agli anti-PD-1 mAb (pembrolizumab o nivolumab in monoterapia o in combinazione con un altro inibitore del checkpoint approvato o terapie mirate, secondo indicazione approvata) e soddisfare tutti i seguenti criteri:
   - Precedente trattamento con un mAb anti-PD-1 approvato dall’FDA (dosaggio secondo indicazioni approvate nel paese sede del centro clinico) per almeno 12 sett
  - La progressione di malattia successiva al trattamento con il mAb anti-PD-1 sarà definita dai criteri RECIST v1.1. L’evidenza iniziale di PD sarà confermata da una seconda valutazione non prima di 4 sett dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica. Per i casi di progressione clinica rapida, i pazienti possono essere autorizzati senza scansione di conferma (valutazione effettuata dallo Sperimentatore; lo Sponsor conserverà le immagini scansionate per analisi retrospettiva. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione di PD sarà considerata la data della PD)
  - PD documentata entro 12 sett dall’ultima dose di mAb anti-PD-1. I soggetti che sono stati ritrattati con mAb anti-PD-1 e i soggetti in precedente terapia di mantenimento con mAb anti-PD-1 potranno partecipare allo studio in caso di PD documentata entro 12 sett dalla data dell’ultimo trattamento (con mAb anti-PD-1)
3. Risoluzione/miglioramento di AEs correlati a mAb anti-PD-1 (inclusi irAEs) fino al grado 0-1 e =10 mg/giorno di prednisone (o dose equivalente) per gli irAEs per almeno 2 sett prima della prima dose di farmaco in studio
  - Nessun precedente irAE di Grado 4 secondo i CTCAE dovuto a mAb anti-PD-1
  - Nessun precedente AE di Grado 3 secondo i CTCAE che ha richiesto trattamento steroideo (>10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente) per >12 sett o polmonite di Grado 2 secondo i CTCAE, indipendentemente dal trattamento steroideo
  - Minimo di 4 sett dall’ultima dose di mAb anti-PD-1
4. Melanoma positivo mutazione BRAF V600 trattati con terapia mirata standard per malattia avanzata o metastatica; non necessaria progressione per questo trattamento
5. Età =18 anni alla data di firma del consenso informato
6. Punteggio di 0 o 1 secondo la Scala ECOG, ottenuto entro 7 gg dal trattamento iniziale
7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, con almeno una lesione anatomicamente distinta. Almeno una lesione deve essere:
  - accessibili per l’elettroporazione
  - accuratamente misurate lungo almeno una dimensione (sarà registrato il diametro più lungo nel piano di misurazione)
8. La funzione d’organo deve essere documentata adeguata. Tutte le analisi di laboratorio di screening dovranno essere effettuate entro 10 gg dall’inizio del trattamento
9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sierologico o urinario nelle 72 ore precedenti la prima somministrazione dell’IMP. Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario effettuare un test sierologico
10. Le donne in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace nei 30 gg precedenti la prima somministrazione dell’IMP e nei 120 gg successivi l’ultima somministrazione dell’IMP (tavo o pembrolizumab); sono considerati altamente affidabili i metodi contraccettivi in base a CTFG. Le donne possono essere chirurgicamente sterili o in periodo post-menopausale da almeno 1 anno
11. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 120 gg a partire dall’ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio
12. Soggetti disposti e in grado di fornire per iscritto il proprio consenso informato e di seguire le istruzioni dello studio

Criteri di esclusione: 

1. Pazienti con malattia suscettibile di terapia locale somministrata con intento curativo
2. Metastasi al SNC clinicamente attive. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se radiologicamente stabili, o senza evidenza di progressione per almeno 4sett in base a ripetute valutazioni di imaging (ripetute durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14gg prima della prima dose di IMP
3. Pazienti con diagnosi di melanoma uveale
4. Pazienti con tumore maligno secondario clinicamente instabile o incontrollato in progressione o che richiede un trattamento attivo. Inoltre, sono anche esclusi i soggetti che hanno avuto una neoplasia secondaria che si è risolta negli ultimi 6 mesi
5. Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di tessuti/organi solidi
6. Pazienti con pacemaker elettronici/defibrillatori
7. Pazienti con anamnesi nota di anticorpi HIV 1/2. Pazienti con infezione da HIV e con anamnesi di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica
8. Pazienti con anamnesi nota di infezioni da epatite B o C o nota positività a HBsAg, al DNA del HBV, o epatite C attiva. L’epatite C attiva è definita da un risultato positivo per l’anticorpo dell’epatite C e da risultati superiori ai limiti inferiori di rilevabilità del test quantitativo dell’HCV RNA
9. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea cronica sistemica (a dosi >10mg/gg di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7gg precedenti la prima dose di IMP. L’uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor
10. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30gg precedenti la prima dose di trattamento. I vaccini influenzali stagionali che non contengono virus vivo sono consentiti
11. Pazienti che presentano grave ipersensibilità (=Grado 3) a pembrolizumab e/o a qualsiasi suo eccipiente
12. Pazienti con anamnesi di polmonite interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o con polmonite in atto o altra infezione attiva che richiede terapia sistemica
13. Pazienti con anamnesi o evidenza corrente di qualsiasi condizione,terapia o anomalia di lab che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del pz per l’intera durata dello stesso, o a causa della quale la partecipazione allo studio non è nel miglior interesse del soggetto, a giudizio dello Sperimentatore
14. Pazienti che non hanno superato gli AE causati da un agente somministrato escluso tiroide, insufficienza surrenalica e diabete se ben controllato.
15. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico su un agente sperimentale anti-cancro o utilizzato un dispositivo sperimentale nei 30gg precedenti lo screening
16. Pazienti sottoposti a terapia per progressione confermata durante terapia con anticorpo anti-PD-1 o terapia combinata con anticorpo anti-PD-1, escluse le combinazioni di inibitori BRAF o di inibitori BRAF/MEK. La terapia combinata con anticorpo anti-PD-1 è accettabile come ultimo trattamento precedente e può includere terapia combinata di anticorpo anti-PD-1 e anti-CTLA4 e combinazioni di anticorpo anti-PD-1 con terapia sperimentale o iniettabile
17. Pazienti con anamnesi di disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze che potrebbe interferire con la capacità del pz di osservare i requisiti dello studio
18.Donne incinte, in allattamento e pazienti che prevedono di concepire durante lo studio e per 120gg dall’ultima dose dell’IMP

Numero di pazienti previsti: 

152

Trattamento sperimentale: 

Tavokinogene Telseplasmid
Pembrolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR, Blinded Independent Central Review) secondo i criteri RECIST 1.1

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento combinato in soggetti con melanoma non resecabile o metastatico che sono risultati in progressione di malattia con un precedente trattamento con anticorpi contro la proteina della morte cellulare programmata 1 (anti-PD-1) approvati (in monoterapia o in terapia combinata con un altro inibitore del checkpoint approvato)
• Valutare la durata della risposta (DOR, Duration of Response), il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), l’ORR immuno-correlata (iORR, immune ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival), la PFS immuno-correlata (iPFS, immune PFS) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) con la terapia combinata
• Valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità della terapia combinata

Data di inizio dell'arruolamento: 03.10.2017

Centri partecipanti

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
UOC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto
Telefono: 0815903236
Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-001409-26

Data di inserimento: 06.04.2022

Promotore

OncoSec Medical Incorporated

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione 'Giovanni Pascale' - UOC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto

Telefono: 0815903236

Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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