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Studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, a 3 bracci, di encorafenib + cetuximab più o meno binimetinib rispetto a irinotecan/cetuximab o 5-fluorouracile (5-FU) infusionale/acido folinico (FA)/irinotecan (FOLFIRI)/cetuximab con un lead-in di sicurezza di encorafenib + binimetinib + cetuximab in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E - ARRAY818-302

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Prima della valutazione dell’idoneità per l’arruolamento/la randomizzazione nello studio, i pazienti possono essere sottoposti a pre-screening molecolare del tumore con test mutazionale di BRAF eseguito dal laboratorio centrale in qualsiasi momento prima dello screening, purché soddisfino tutti i criteri di inclusione/esclusione del pre-screening molecolare:
1. Documento di consenso informato per il pre-screening firmato e datato
2. Età ≥18 anni al momento della sottoscrizione del consenso informato
3. CRC confermato istologicamente o citologicamente, in stadio metastatico
4. Idoneità a ricevere cetuximab come da indicazione approvata localmente in relazione allo stato RAS del tumore
5. Paziente in grado di fornire una quantità sufficiente di campione rappresentativo del tumore (primitivo o metastatico, archiviato o di nuova acquisizione) per l’esecuzione del test per lo stato mutazionale di BRAF e KRAS da parte del laboratorio centrale (minimo di 15 vetrini)

Idoneità del paziente:
1. Documento di consenso informato per lo screening firmato e datato
2. Età ≥18 anni al momento della sottoscrizione del consenso informato
3. CRC confermato istologicamente o citologicamente, in stadio metastatico
4. Presenza della mutazione BRAFV600E nel tessuto tumorale già determinata da un test eseguito localmente in qualsiasi momento prima dello screening oppure dal laboratorio centrale
Note:
a. Saranno considerati accettabili solo i risultati di test locali basati su PCR e NGS.
b. Il test centrale non può essere ripetuto per risolvere le discrepanze con un risultato locale una volta che il laboratorio centrale abbia fornito un risultato definitivo (positivo o negativo).
c. Nel caso in cui il risultato fornito dal laboratorio centrale sia indeterminato, o se il campione è giudicato inadeguato per l’esecuzione del test, potrà essere inviato un secondo campione.
d. Se in qualsiasi momento dovesse esservi una discrepanza dei risultati tra test locale e test eseguito dal laboratorio centrale (possibile risultato falso positivo del test locale), o se la mutazione BRAFV600E non venisse confermata in 18 pazienti, per tutti i pazienti successivi la presenza della mutazione BRAFV600E dovrà essere confermata dal laboratorio centrale prima dell’arruolamento.
e. Non saranno più accettati per l’ulteriore arruolamento di pazienti i risultati ottenuti da laboratori locali con più di 1 dato discordante che abbia portato all’arruolamento di un paziente.
5. Essere in grado di fornire una quantità sufficiente di campione rappresentativo del tumore (primitivo o metastatico, archiviato o di nuova acquisizione) per l’esecuzione del test di conferma dello stato mutazionale di BRAF e KRAS da parte del laboratorio centrale (minimo di 15 vetrini)
Nota: i campioni di tumore devono essere inviati al laboratorio centrale per il test BRAF il prima possibile dopo la firma del consenso informato per il pre-screening molecolare. Lo stato di BRAF deve essere confermato non più tardi di 30 giorni dopo la prima dose del farmaco dello studio.
6. Idoneità a ricevere cetuximab come da indicazione approvata localmente in relazione allo stato RAS del tumore
7. Progressione di malattia dopo 1 o 2 regimi precedenti nel setting metastatico
Note:
a. La recidiva di malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dalla somministrazione della terapia adiuvante sarà considerata malattia metastatica.
b. La terapia di mantenimento somministrata nel setting metastatico non sarà considerata un regime a sé stante.
c. Nella porzione di fase 3 dello studio, il numero di pazienti che hanno ricevuto 2 regimi precedenti sarà limitato a 215 (35% del totale randomizzato). I pazienti con 2 regimi precedenti ammessi allo screening al momento del raggiungimento del limite potranno proseguire nello studio se vengono altrimenti giudicati idonei.
8. Evidenza di malattia misurabile o non misurabile valutabile secondo RECIST, v1.1
9. PS ECOG di 0 o 1
10. Funzionalità del midollo osseo adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
a. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l;
b. piastrine ≥100 × 109/l;
c. emoglobina ≥9,0 g/dl
Nota: per ottenere questo valore sarà ammesso il ricorso a trasfusioni. Le trasfusioni saranno consentite a condizione che per soddisfare questo criterio il paziente non abbia ricevuto più di 2 unità di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti.
11. Funzionalità renale adeguata, caratterizzata da livelli di creatinina sierica ≤1,5 × il limite superiore della normalità (ULN), o da una clearance della creatinina calcolata mediante formula di Cockroft-Gault o misurata direttamente ≥50 ml/min allo screening
12. Funzionalità epatica adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
a. bilirubina sierica totale ≤1,5 × l’ULN e <2 mg/dl
Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale >1,5 × l’ULN saranno ammessi se il livello di bilirubina indiretta è ≤1,5 × l’ULN;
b. alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × l’ULN, o ≤5 × l’ULN in presenza di metastasi epatiche.
13. Funzionalità cardiaca adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
a. frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≥50% come determinata da una scansione MUGA o un esame ECHO;
b. valore medio su tre tracciati dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec.
14. Essere in grado di assumere farmaci per via orale
15. Intendere ed essere in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio
16. Pazienti di sesso femminile in post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane oppure, se in età fertile, disposte ad adottare precauzioni adeguate a evitare una gravidanza dallo screening fino alla fine del follow-up
Nota: i metodi consentiti dotati di un’efficacia pari almeno al 99% nell’evitare la gravidanza devono essere comunicati alle pazienti e la loro comprensione confermata. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza allo screening deve essere negativo.
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di adottare precauzioni adeguate a evitare la procreazione dallo screening fino alla fine del follow-up
Nota: i metodi consentiti dotati di un’efficacia pari almeno al 99% nell’evitare la gravidanza devono essere comunicati ai soggetti e la loro comprensione confermata.

Criteri di esclusione: 

Prima della valutazione dell’idoneità per l’arruolamento/la randomizzazione nello studio, i pazienti possono essere sottoposti a pre-screening molecolare del tumore con test mutazionale di BRAF eseguito dal laboratorio centrale in qualsiasi momento prima dello screening, purché soddisfino tutti i criteri di inclusione/esclusione del pre-screening molecolare:
1. Malattia leptomeningea
2. Anamnesi o attuale evidenza di occlusione della vena retinica (RVO) o presenza di fattori di rischio per RVO (ad es.: glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
3. Anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica
4. Anamnesi di malattia infiammatoria cronica intestinale o di morbo di Crohn con necessità di intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori oppure chirurgia) ≤12 mesi prima della randomizzazione
5. Malattia neuromuscolare concomitante associata a potenziale aumento della creatina chinasi (CK) (ad es.: miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
6. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
7. Anamnesi nota di sindrome di Gilbert o presenza nota di uno qualsiasi dei seguenti genotipi: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28
8. Controindicazione nota a ricevere 5-FU o FA
9. Controindicazione nota a ricevere cetuximab o irinotecan alle dosi pianificate
10. Precedente trattamento anti-recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR)
11. Più di 2 regimi precedenti nel setting metastatico
Nota:
a. La recidiva di malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dalla somministrazione della terapia adiuvante sarà considerata malattia metastatica.
b. La terapia di mantenimento somministrata nel setting metastatico non sarà considerata un regime a sé stante.

Idoneità del paziente:
1. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore di RAF, inibitore di MEK, cetuximab, panitumumab o altri inibitori dell’EGFR
2. Precedente ipersensibilità o tossicità associata a irinotecan che potrebbe suggerire un’incapacità di tollerare irinotecan 180 mg/m2 ogni 2 settimane
3. Metastasi cerebrali sintomatiche
Note: sono ammessi i pazienti, trattati o meno in precedenza per questa condizione, che appaiono asintomatici in assenza di terapia corticosteroidea e antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili da ≥4 settimane, con esami di imaging (ad es.: risonanza magnetica [RM] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrano alcuna attuale evidenza di metastasi cerebrali in progressione allo screening.
4. Malattia leptomeningea
5. Anamnesi o attuale evidenza di RVO o presenza di fattori di rischio per RVO (ad es.: glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
6. Utilizzo di fitofarmaci/integratori o di farmaci o alimenti che siano potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 ≤1 settimana prima dell’avvio del trattamento dello studio
7. Anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica
8. Anamnesi di malattia infiammatoria cronica intestinale o di morbo di Crohn con necessità di intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori oppure chirurgia) ≤12 mesi prima della randomizzazione
9. Funzionalità cardiovascolare compromessa o patologie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa una qualsiasi delle seguenti:
a. anamnesi di infarto acuto del miocardio, sindromi coronariche acute (tra cui angina instabile, bypass aorto-coronarico [CABG], angioplastica coronarica o posizionamento di stent) ≤6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio;
b. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ovvero: di grado 2 o superiore), anamnesi o attuale evidenza di aritmia cardiaca e/o anomalia della conduzione clinicamente significative ≤6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio, eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare.
10. Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg o diastolica ≥ 100 mmHg malgrado l’attuale terapia
11. Funzionalità epatica compromessa, definita come classe B o C secondo Child-Pugh
12. Funzionalità gastrointestinale (GI) compromessa o patologia che possa alterare significativamente l’assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad es.: malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
13. Altro tumore maligno, concomitante o precedente, nei 5 anni precedenti l’ingresso nello studio, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute trattato con intento curativo, tumore superficiale della vescica, neoplasia prostatica intraepiteliale, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente, senza l’approvazione dello sponsor
14. Anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare
15. Malattia neuromuscolare concomitante associata a potenziale aumento della CK (ad es.: miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
16. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti:
a. chemioterapia ciclica entro un periodo di tempo più breve rispetto alla durata del ciclo utilizzata per quel trattamento (ad es.: 6 settimane per nitrosourea, mitomicina C) prima dell’avvio del trattamento dello studio;
b. terapia biologica (ad es.: anticorpi) ad eccezione di bevacizumab o aflibercept, terapia continua o intermittente con piccole molecole, o qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo di tempo ≤5 emivite (t1/2) o ≤4 settimane (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell’avvio del trattamento dello studio;
c. terapia con bevacizumab o aflibercept ≤3 settimane prima dell’avvio del trattamento dello studio;
d. radioterapia che abbia coinvolto >30% del midollo osseo.
17. Tossicità di grado CTCAE ≥2 residua da qualsiasi terapia antitumorale precedente, eccetto alopecia di grado 2 o neuropatia di grado 2
18. Anamnesi nota di infezione da HIV
19. Infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C
20. Anamnesi nota di sindrome di Gilbert o presenza nota di uno qualsiasi dei seguenti genotipi: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28
21. Controindicazione nota a ricevere 5-FU o FA
22. Controindicazione nota a ricevere cetuximab o irinotecan alle dosi pianificate
23. Trattamento in corso con un farmaco non topico noto per essere un potente inibitore del CYP3A4. Tuttavia, saranno considerati idonei i pazienti che interrompono questo trattamento o passano a un altro farmaco almeno 7 giorni prima dell’avvio del trattamento dello studio
24. Uso concomitante dell’erba di S. Giovanni (hypericum perforatum)
25. Altra condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, oppure anomalie di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco di studio o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato non idoneo per lo studio
26. Gravidanza, confermata da un risultato positivo del test di laboratorio per la gonadotropina corionica umana (hCG), o allattamento
27. Precedente arruolamento in questo studio clinico

Trattamento sperimentale: 

encorafenib + binimetinib + cetuximab (lead-in di sicurezza e braccio della tripletta)
encorafenib + cetuximab (braccio della doppietta)

Trattamento di controllo: 

irinotecan/cetuximab o FOLFIRI/cetuximab (braccio di controllo)

Obiettivi primari dello studio: 

Lead-in di sicurezza
In pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con mutazione BRAF V600E (BRAFV600E):
- Valutare la sicurezza/tollerabilità della combinazione encorafenib + binimetinib + cetuximab
Fase 3 randomizzata
In pazienti affetti da mCRC BRAFV600E:
-
Confrontare l’attività di encorafenib + binimetinib + cetuximab (braccio della tripletta) rispetto a irinotecan/cetuximab o 5-fluorouracile (5-FU)/acido folinico (FA)/irinotecan (FOLFIRI)/cetuximab (braccio di controllo) misurata in base alla sopravvivenza complessiva (OS)

Obiettivi secondari dello studio: 

Lead-in di sicurezza
In pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con mutazione BRAF V600E (BRAFV600E):
- Valutare l’attività di encorafenib + binimetinib + cetuximab misurata in base al tasso di risposta obiettiva (ORR), alla durata della risposta (DOR) e al tempo alla risposta determinati dallo sperimentatore
- Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di encorafenib, cetuximab, binimetinib e del metabolita attivo di binimetinib (AR00426032)
Fase 3 randomizzata
In pazienti affetti da mCRC BRAFV600E:
- Confrontare l’attività di encorafenib + cetuximab (braccio della doppietta) rispetto a irinotecan/cetuximab o FOLFIRI/cetuximab (braccio di controllo) misurata in base all’OS

 

 

 

 

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG

Riferimento: Dr.ssa Stefania Mosconi

 

A.O. Treviglio - Caravaggio
Piazzale Ospedale 1 - 20047 Treviglio - BG

Riferimento: Dr. Fausto Petrelli

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

Riferimento: Dr.ssa Francesca Di Fabio
Telefono: 0512142204
Email: francesca.difabio@aosp.bo.it

 

Istituti Ospedalieri di Cremona
Viale Trento e Trieste 15 - 26100 Cremona - CR

Riferimento: Dr. Gianluca Tomasello

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr.ssa Maria Di Bartolomeo
Telefono: 0223903066
Email: maria.dibartolomeo@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

Riferimento: Dr.ssa Maria Giulia Zampino
Telefono: 0257489258
Email: maria.zampino@ieo.it

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI

Riferimento: Prof. Salvatore Siena
Telefono: 0264443624
Email: salvatore.siena@ospedaleniguarda.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0226436529

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO

Riferimento: Dr. Gabriele Luppi
Telefono: 0594225646

 

Policlinico di Monza
Via Carlo Amati 111 - 20900 Monza - MB

Riferimento: Prof. Emilio Bajetta

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Riferimento: Dr. Fotios Loupakis

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

Riferimento: Dr.ssa Angela Buonadonna
Telefono: 0434659190
Email: abuonadonna@cro.it

 

Ospedale di S. Maria Nuova - Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42100 Reggio nell'Emilia - RE

Riferimento: Dr. Carmine Pinto
Telefono: 0522296614
Email: pinto.carmine@ausl.re.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN

Riferimento: Prof.ssa Rossana Berardi
Telefono: 0715965715
Email: r.berardi@univpm.it

 

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI

Riferimento: Prof. Francesco Di Costanzo
Telefono: 0557949185
Email: dicostanzof@aou-careggi.toscana.it

 

AOU Pisana - Santa Chiara
Via Roma 67 - 56126 Pisa - PI

Riferimento: Prof. Alfredo Falcone
Telefono: 050992466

 

AOU Policlinico Tor Vergata
Viale Oxford 81 - 00133 Roma - RM

Riferimento: Prof. Mario Roselli
Telefono: 0620903544
Email: mario.roselli@ptvonline.it

 

Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
Via Portuense 332 - 00149 Roma - RM

Riferimento: Prof.ssa Cora N. Sternberg
Telefono: 0658704846
Email: csternberg@scamilloforlanini.rm.it

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

Riferimento: Dr.ssa Fabiana Letizia Cecere

 

Sud Italia e isole

A.O. 'G. Rummo'
Via dell'Angelo 1 - 82100 Benevento - BN

Riferimento: Dr. Bruno Daniele
Email: bruno.daniele@ao-rummo.it

 

AOU di Cagliari - Presidio Policlinico Monserrato
St.Statale 554, Km 4500 - 09100 Monserrato - CA

Riferimento: Prof. Mario Scartozzi
Telefono: 07051093217
Email: marioscartozzi@gmail.com

 

AORN Cardarelli
Via A Cardarelli 9 - 80131 napoli - NA

Riferimento: Prof. Giacomo Cartenì
Telefono: 0817472221
Email: cartenigiacomo@gmail.com

 

Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
Via Sergio Pansini 5 - 80131 Napoli - NA
AOU della Seconda Università degli Studi di Napoli

Riferimento: Prof. Fortunato Ciardiello

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2015-005805-35

Data di inserimento: 04.05.2018

Promotore

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Dr.ssa Maria Giulia Zampino

Telefono: 0257489258

Email: maria.zampino@ieo.it

Localita: Milano

 

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