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Studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di fase III per valutare l’efficacia e la sicurezza di CS1003 in combinazione con lenvatinib rispetto al placebo in combinazione con lenvatinib come terapia di prima linea in soggetti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato - CS1003-305

Studio Clinico

Patologia: Epatocarcinoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Età compresa tra i 18 e i 75 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. Completamente informato/a sullo studio, con buona conformità e disposto/a a fornire il consenso informato scritto. Il consenso informato deve essere firmato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo che non faccia parte delle cure mediche di routine del soggetto.
3. Soggetti con HCC avanzato non resecabile, confermato patoistologicamente o citologicamente, non idonei per la terapia loco-regionale (stadio B o C in base al sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] indicato nell’appendice 14.6, non idonei per la chirurgia radicale e/o terapia loco regionale o soggetti affetti da malattia progressiva dopo un intervento chirurghico e/o terapia loco-regionale).
4. Con almeno una lesione misurabile valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1 (Appendice 14.2) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Le lesioni target in aree già sottoposte a radioterapia o che sono state sottoposte a terapia locale (inclusa la terapia interventistica o l’ablazione), se confermate come progressione radiografica, sono considerate lesioni misurabili.
5. Stato di validità di 0 o 1 secondo il gruppo orientale cooperativo di oncologia (ECOG PS).
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. Chiuld-pugh ≤ 6 (Child-Pugh A).
8. Assenza di precedente trattamento sistemico per HCC avanzato, inclusi terapia mirata, chemioterapia, immunoterapia (inibitori del checkpoint immunitario, intergeroni, IL), terapia biologica (vaccini antitumorali, citochine o fattori di crescita), anticorpi/farmaci che agiscono verso qualsiasi proteina co-regolatrice delle cellule T (checkpoint immunitario), per es., agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anticorpi anti-LAG-3, ecc.
9. I soggetti con infezione da virus dell’epatite B (HBV) devono avere un livello di HBV DNA < 200 UI/ml allo screening.
Soggetti HbsAg positivi e/o HBV DNA positivi che hanno accettato il trattamento anti-HBV prima della prima dose di trattamento dello studio per almeno 2 settimane e che sono disposti a continuare a ricevere il trattamento antivirale durante la partecipazione allo studio.
10. Dopo aver ottenuto l’approvazione da parte delle autorità sanitarie locali (se applicabile), tutti i soggetti devono fornire sezioni di tessuto tumorale, non colorate, di qualità adeguata e il corrispondente referto del patologo per l’analisi dei biomarcatori prima della randomizzazione. Durante lo screening i soggetti forniti unicamente di diagnosi tramite diagnostica per immagini devono essere confermati da esame istologico prima dell’arruolamento. Le sezioni di tessuto tumorale sono preparate utilizzando un campione fresco o di archivio che è stato archiviato per < 12 mesi.
11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
12. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/l.
13. Emoglobina ≥ 90 g7l.
14. Albumina sierica ≥ 29 g/l.
15. Creatinina sierica ≤ 1,5 x intervallo del limite superiore alla norma (ULN) o clearance della creatinina (CL) ≥ 60 ml/min (calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault).
16. Bilirubina totale nel siero ≤ 2 x ULN.
17. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): AST ≤ 5 x ULN e ALT ≤ 5 x ULN.
18. Coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN.
19. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile, ad eccezione di quelli resi sterili con intervento documentato o in post-menopausa, e i soggetti di sesso maschile e le loro partner devono acconsentire a utilizzare un contraccettivo efficace a partire dal giorno della firma del modulo di consenso informato (ICF), durante lo studio e fino al almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.

Criteri di esclusione: 

1. Epatocarcinoma fibrolamellare, carcinoma sarcomatoide, carcinoma colangiocellulare o epatocarcinoma misto.
2. Anamnesi di encefalopatia epatica.
3. Sanguinamento gastrointestinale (per es., ematemesi, melena) attivo o documentato entro gli ultimi 6 mesi.
4. Evidenza radiografica di trombosi neoplastica della vena porta (VP4), della vena cava o coinvolgimento cardiaco.
5. Sindrome da malassorbimento o incapacità ad assumere farmaci orali per altre cause.
6. Co-infezione da HBV e HCV (Nota: un soggetto con prefressa infezione da HCV ma HCV RNA (-) allo screening può essere considerato come non infetto da HCV).
7. Trattamento chirurgico palliativo, terapia loco-regionale (inclusa la terapia interventistica, l’ablazione, l’iniezione di etanolo, ecc.) o radioterapia per lesioni al fegato entro 4 settimane prima dello screening.
8. Effusione pleurica incontrollata e versamento pericardico che sono sintomatici e che richiedono un drenaggio ripetuto o diuretici orali allo screening.
9. Presenza di ascite rilevabile all’esame obiettivo dello screening, o sintomatica, o che richieda particolari cure, per es., ripetuto drenaggio o infusione di farmaco intraperitoneale (Nota: i soggetti con volume limitato di ascite, identificabile solo mediante diagnostica per immagini, possono essere arruolati).
10. Ipertensione non controllata da farmaco (ovvero, pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg).
11. Presenza di un altro tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinomi locali curabili che sono stati sottoposti a terapia curativa, per es., carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cellulare superficiale della vescica o carcinoma prostatico, carcinoma mammario in situ o carcinoma cervicale in situ.
12. Soggetti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC).
13. Soggetti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che probabilmente avranno una recidiva o a rischio di manifestare le suddette condizioni (per es., che hanno ricevuto un trapianto di organo e che necessitano di un trattamento immunosoppressore). I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che può essere gestito tramite sostituzione con tiroxina o condizione dermatologica che non richiede un trattamento sistemico (per es., leucoderma, psoriasi o alopecia) possono essere arruolati. Per ogni incertezza si raccomanda la consultazione con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor prima che il soggetto firmi il consenso informato.
14. I soggetti con importanti malattie cardiovascolari (per es., insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, fibrillazione atriale, aritmia grave, ecc.); infarto acuto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi prima dell’arruolamento; insufficienza cardiaca congestizia di classe ≥ 2 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
15. Presenza di malattia polmonare interstiziale o infiammaziona polmonare non infettiva, i cui sintomi potrebbero confondere la valutazione o la gestione di tossicità polmonare associata al trattamento dello studio.
16. Qualsiasi infezione attiva (esclusa l’infezione da virus dell’epatite) che richiede infusione endovenosa per il trattamento sistemico nelle 2 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
17. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
18. Tubercolosi polmonare attiva.
19. Qualsiasi uso di preparazioni di farmaci tradizionali cinesi con indicazione anti-HCC (per es., elemene, Kanglaite, Cinobufacini, Xiaoaiping, Huai'er in granuli, Ganfule in compresse, Jinlong in capsule e Aidi) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
20. Qualsiasi uso di corticosteroidi sistemici (> 10mg/die di prednisone o equivalente) o altro farmaco immunosoppressivo nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Nota: l’uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica o la terapia surrenale sostitutiva con > 10 mg di prednisone o equivalente sono consentiti se non è presente una malattia autoimmune attiva. Corticosteroidi a breve termine (≤ 7 giorni) a scopo preventivo (per es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non-autoimmuni (per es., ipersensibilità ritardata causata da allergia al mezzo di contrasto).
Il corticosteroide, se necessario per un soggetto, deve essere assunto almeno due giorni prima o dopo l’iniezione di CS1003 o placebo.
21. Anamnesi di trapianto id midollo ossero allogenico o di trapianto di organo.
22. Anamnesi di anafilassi o ipersensibilità a qualsiasi ingrediente del prodotto sperimentale.
23. Qualsiasi controindicazione di lenvatinib.
24. Soggetti con anamnesi nota di abuso di sostanze.
25. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o fase di allattamento.

Numero di pazienti previsti: 

30

Trattamento sperimentale: 

CS1003+Lenvatinib

Trattamento di controllo: 

CS1003 Placebo+Lenvatinib

Obiettivi primari dello studio: 

• sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1;
• sopravvivenza globale (OS).

Obiettivi secondari dello studio: 

• sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tasso di risposta obiettiva (ORR) valutata dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tasso di controllo della malattia (DCR) e durata della risposta (DoR) valutati dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tempo alla progressione (TTP) valutata dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• eventi avversi (EA), eventi avversi gravi (SAE), decesso, segni vitali (inclusi pressione sanguigna e frequenza del polso, ecc.), elettrocardiogramma (ECG), esami di laboratorio (tra cui ematochimica, ematologia e analisi delle urine, exx.) e stato di validità ECOG, ecc.;
• concentrazioni dieriche di picco e di valle di CS1003;
• numero e percentuale di soggetti che sviluppano anticorpi anti-CS1003 (ADA);
• tempo al deterioramento (TTD), definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo deterioramento in base alla scala del questionario per misurare la qualità della vita-Core 30 (QLQ-C30).

Centri partecipanti

Nord Italia

ASST di Cremona
Viale Concordia 1 - 26100 Cremona - CR

Riferimento: Dr. Daniele Spada
Telefono: 0372405237
Email: segreteria.oncologia@asst-cremona.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-003337-41

Data di inserimento: 19.04.2022

Promotore

CStone Pharmaceuticals

Principal Investigator ITALIA

ASST Cremona

Riferimento: Dr. Daniele Spada

Telefono: 0372405237

Email: segreteria.oncologia@asst-cremona.it

Localita: Cremona

 

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