STUDIO PURITY - Studio randomizzato di fase II/III di cisplatino, gemcitabina e nab-paclitaxel (gap) come chemioterapia preoperatoria rispetto alla chirurgia immediata in pazienti con tumori delle vie biliari resecabili ad alto rischio di recidiva

Studio Clinico

Patologia: Tumori delle vie biliari

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II Randomizzato, III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti capaci e intenti a fornire consenso informato scritto e ad attenersi al protocollo di studio e alle procedure chirurgiche previste.
2. Pazienti di sesso femminile e maschile di età ≥18 anni e <75 anni
3. Tumore delle vie biliari (BTC) non metastatico e resecabile confermato istologicamente o citologicamente, inclusi colangiocarcinomi della colecisti, intraepatici, peri-ilari o distali. Entità tumorali miste con l’epatocarcinoma e il carcinoma ampollare sono escluse.
4. Disponibilità di un campione tumorale.
5. ECOG performance status di 0-1.
6. Assenza di una pregressa resezione del tumore delle vie biliari.
7. Esclusione di presenza di metastasi a distanza attraverso TC o RM dell’addome, pelvi e torace e attraverso PET con FDG.
8. Tumore delle vie biliari tecnicamente resecabile secondo valutazione del team multidisciplinare locale, che includa almeno un oncologo medico, un chirurgo, un radiologo, un endoscopista/gastroenterologo e un patologo, tutti con esperienza > 3 anni sui tumori delle vie biliari.
9. Alto rischio di recidiva definito dalla presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche di rischio, valutate al basale (prima della chirurgia):
    a) Per colangiocarcinoma:
        ● Coinvolgimento linfonodale locale sospetto o definito attraverso (almeno uno dei seguenti):
            o Citologia attraverso FNA positiva (ottenuta con EUS).
            o Linfonodi loco-regionali positive alla PET-TC.
            o Sospetti linfonodi loco-regionali positive all’imaging (TC o RM) secondo la discussione multidisciplinare locale (es. Asse corto > 1.5 cm, assunzione di contrast enhancement, forma rotonda, restrizione al DWI).
        ● Invasione macrovascolare alla TC pre-operatoria.
        ● Resezione R1 prevista data la vicinanza a strutture vascolari maggiori intraepatiche e a strutture biliari.
        ● Per iCCA, presenza di satellitosi o malattia multifocale o sospetto radiologico di adesione diaframmatica di malattia.
        ● Per iCCA, dimensione della lesione epatica >5 cm.
        ● Per eCCA, dimensione della lesione primaria > 3cm.
        ● Ca19.9 >100 U/mL.
    b) Per GBC:
        ● Colangiocarcinoma della colecisti identificato incidentalmente (IGBC) dopo una semplice colecistectomia con indicazione ad una seconda chirurgia radicale (>pT2) o GBC di nuova diagnosi.
10. Aspettativa di vita > 3 mesi.
11. Adeguata funzione ematologica basale caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
    a. Conta dei neutrofili ≥ 1.5 × 109/L
    b. piastrine ≥ 100 × 109/L
    c. emoglobina ≥ 9 g/dl. Nota: trasfusioni precedenti per pazienti con bassa emoglobina sono concesse.
12. Adeguata funzione epatica basale caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
    a. Bilirubina sierica totale ≤ 1.5 × ULN e < 2 mg/dL. Nota: Soggetti con bilirubina sierica totale ≥ 1.5 × ULN e bilirubina coniugata ≤ ULN o < 40% della bilirubina totale sono ammessi.
    b. Transaminasi sieriche (AST e/o ALT) < 3 x ULN.
13. Adeguata funzione renale, i.e. creatinine sierica ≤ 1.5 x ULN e clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata dalla formula di Cockroft-Gault o misurata direttamente.
14. Adeguata funzione della coagulazione definite da un International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5, e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra il ULN (salvo per terapia anticoagulante attiva).
15. Assenza di deficit completo dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD), con test del gene DPYD mandatorio allo screening come da linee guida nazionali
16. Soggetti di sesso femminile fertili devono essere d’accordo sul rimanere astinenti (astenersi da rapporti sessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima somministrazione di terapia sperimentale. La definizione di donne in età fertile e un elenco di misure contraccettive altamente efficaci sono disponibili nell'APPENDICE V del protocollo.
17. Soggetti di sesso maschile devono essere d’accordo sul rimanere astinenti (astenersi da rapporti sessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. Un elenco di misure contraccettive altamente efficaci può essere trovato nell'APPENDICE V del protocollo.
18. Test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni dall’avvio della terapia sperimentale in donne pre-menopausa e donne <1 anno dopo la comparsa di menopausa.
19. Soggetti di sesso femminile e maschile devono accettare di non donare ovuli/sperma per uso futuro ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l’ultima somministrazione di terapia sperimentale. I partecipanti di sesso femminile e maschile dovrebbero prendere in considerazione la conservazione di uova/sperma prima del trattamento in studio poiché i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.

Criteri di esclusione: 

1. Allergia o ipersensibilità conosciuta a cisplatino, gemcitabina, nab-paclitaxel o fluoropirimidine e rispettivi eccipienti.
2. Qualunque altra neoplasia nota che sta evolvendo o richiede terapia attiva, o storia di altre neoplasie entro i 2 anni precedenti all’ingresso nello studio eccetto per carcinoma basocellulare della cute, carcinoma della cervice in situ e cancro della prostata trattati con intento curativo.
3. Tumore localmente non resecabile secondo la discussione multidisciplinare locale (inclusa evidenza radiologica che suggerisca l’impossibilità di rimuovere la malattia con intento curativo, mantenendo un adeguato flusso vascolare in uscita ed entrata e un sufficiente residuo epatico).
4. Evidenza di metastasi a distanza in qualunque sito.
5. Tumori che necessitano di procedure chirurgiche multi-step, come epatectomia in due tempi o come l’Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy (ALPPS), per via di una valutazione di volume epatico non sufficiente per un futuro residuo.
6. Cirrosi in stadio Child-Pugh B o superiore o cirrosi associate a storia di scompenso epatico nell’anno precedente all’arruolamento.
7. Epatite B o C attiva e non controllata. Pazienti con un passato di infezione da HBV sono eleggibili. Pazienti con malattia cronica controllata dalla terapia antivirale o che necessiti dell’avvio di una terapia profilattica sono eleggibili.
8. Infezione acuta attuale o cronica necessitante antibiotici sistemici o trattamento antifungino nelle 2 settimane precedenti.
9. Infezione da HIV nota e non controllata. Pazienti HIV positivi sono eleggibili se la loro conta di CG4+ è di almeno 300 cellule per μL; la carica virale di HIV non deve essere rilevabile attraverso le indagini standard e i pazienti devono essere complianti alla terapia anti-retrovirale.
10. Pazienti gravide o allattanti al seno o pazienti che pianificano una gravidanza nei 7 mesi dopo la fine del trattamento.
11. Qualunque altro trattamento oncologico attivo, inclusa la radioterapia.
12. Terapia sistemica pregressa o attuale per tumore delle vie biliari (es. terapia citotossica o targeted o altre terapie sperimentali).
13. Chirurgia pregressa o terapia locoregionale per tumore delle vie biliari.
14. Malattia cardiovascolare severa o non controllata (scompenso cardiaco congestizio NYHA III o IV, angina pectoris instabile, storia di infarto miocardico acuto negli ultimi tre mesi, aritmia significativa).
15. Presenza di disordini psichiatrici che possano precludere la comprensione delle informazioni legate allo studio e il consenso informato.
16. Qualunque condizione medica sottostante seria (secondo il giudizio dello sperimentatore), che possa impedire al paziente di partecipare allo studio.
17. Presenza nota di deficit completo della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), con test del gene DPYD mandatorio allo screening come da linee guida nazionali
18. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento, o incapacità di assumere farmaci per via orale.
19. Presenza nota di rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio.

Trattamento sperimentale: 

BRACCIO (ARM) A: GAP (tripletta di gemcitabina, cisplatino e nabpaclitaxel come terapia neoadiuvante).

Trattamento di controllo: 

BRACCIO (ARM) B: resezione chirurgica di prima intenzione, come da standard terapeutico.

Obiettivi primari dello studio: 

Stimare l’efficacia dello schema GAP come terapia neoadiuvante seguito da chirurgia rispetto ad un approccio chirurgico diretto.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Stimare l’efficacia dello schema GAP come neoadiuvante seguito da chirurgia rispetto ad un approccio chirurgico diretto in termini di PFS, EFS, RFS and OS.
- Valutare l’attività dello schema GAP neoadiuvante seguito da chirurgia paragonato ad un approccio chirurgico diretto in termini di raggiungimento della radicalità chirurgica.
- Stimare l’impatto di una strategia neoadiuvante rispetto ad un approccio chirurgico diretto sulla qualità della vita dei pazienti.
- Valutare l’attività dello schema GAP neoadiuvante in termini di ORR (Overall Response Rate) secondo i criteri RECIST 1.1 valutato dallo sperimentatore e con revisione centrale indipendente cieca (BICR) nel gruppo neoadiuvante di pazienti con malattia misurabile.
- Verificare retrospettivamente la resecabilità del tumore primitivo secondo la valutazione di un comitato di revisione centrale.
- Valutare il profilo di sicurezza, eventi avversi e morbilità o mortalità chirurgica dello schema GAP neoadiuvante paragonato a chirurgia diretta.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-503295-25-00

Data di inserimento: 11.12.2024

Promotore

Fondazione GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest)

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano - Struttura Complessa Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr. Monica Niger

Telefono: 00000

Email: monica.niger@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano