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Studio randomizzato di fase 2 sull'associazione di acido Valproico con FOLFOX/OXXEL e Bevacizumab nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico con mutazioni di RAS - REVOLUTION

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon o del retto
- Stadio IV di malattia (TNM 8° Edizione)
- Mutazioni a carico del gene RAS
- Presenza di almeno una lesione target o non target (sec. criteri RECIST1.1) non precedentemente irradiata
- Età ≥ 18 e ≤80
- Performance status 0-1 secondo ECOG
- Aspettativa di vita >3 mesi
- Adeguato recupero da un precedente intervento chirurgico. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni da un intervento chirurgico o dall’effettuazione di una biopsia per l’inserimento nello studio
- Metodi contraccettivi efficaci adottati sia dagli uomini che dalle donne nei casi in cui esiste la possibilità di un concepimento
- Consenso informato scritto

Criteri di esclusione: 

- Precedente trattamento chemioterapico per la malattia metastatica (consentito precedente trattamento adiuvante se l’intervallo libero da malattia è > 6 mesi se il trattamento non includeva oxaliplatino e > 24 se invece il paziente ha ricevuto
oxaliplatino)
- Radioterapia di qualsiasi sito nei 28 giorni precedenti la randomizzazione (la radioterapia ossea con finalità palliativa è permessa fino a 14 gg prima della randomizzazione)
- Terapia in corso con warfarin a dose piena
- Uso di aspirina >325 mg/die nei 10 giorni precedenti dalla randomizzazione o terapia cronica con anti-infiammatori non steroidei
- Precedente trattamento con inibitori dell’ istone de acetilasi (HDAC) o con farmaci con attività analoga a quella degli inibitori di HDCA come ad esempio l’ acido valproico
- Deficienza nota dell’ enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
- APTT > 1.5 LSN o INR >1.5
- GOT e/o GPT > 2.5 volte il limite del valore normale e/o bilirubina >1.5 volte il limite del valore normale (oppure GOT e/o GPT > 5 volte il limite del valore normale e/o bilirubina >3 volte il limite del valore normale)
- Livelli di creatinina sierica >1.5 LSN o clearance renale <50 ml/min
- Dipstick positiva per proteinuria >2+
- Neutrofili < 2000/mm3 o piastrine < 100.000/ mm3 o emoglobina <9 g/dl
- Gravidanza o allattamento
- Ipertensione non controllata
- Presenza nei 6 mesi precedenti la randomizzazione di: patologia sistemica grave, angina instabile, cardiopatia congestizia II classe NYHA, vascolopatia periferica clinicamente significativa, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso
- Diagnosi di altra neoplasia nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione dei tumori della pelle, tranne il melanoma, o del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma della prostata resecato con normali valori di PSA
- Metastasi cerebrali note o sospette (da verificare esclusivamente in presenza di almeno un sintomo clinico)
- Pazienti HIV positivi
- Qualunque altra patologia concomitante o alterazione degli esami di laboratorio o farmaco concomitante che potrebbe controindicare l’uso dei farmaci in studio intra-addominale
- Storia di aritmia (battiti ventricolari multifocali prematuri [PVCs], bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale non controllata) che sia sintomatica o richieda trattamento (CTCAE grado 3) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
- Sindrome da QT lungo o intervallo QTc con durata >480 msec o uso di farmaci concomitanti che possono prolungare l’intervallo QTc
- Presenza di ferite non rimarginate, ulcere o fratture
- Storia precedente di malattia infiammatoria intestinale o malattia in atto
- Diatesi emorragica o coagulopatia o emorragia interna severa o acuta nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Storia di emorragia cerebrale o ictus cerebrale (ischemico o emorragico) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Chirurgia maggiore o lesioni da trauma nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
- Chirurgia minore, ago aspirato o core-biopsy nei 7 giorni precedenti la randomizzazione
- Incapacità ad assumere farmaci orali o necessità di alimentazione intravenosa o alimentazione parenterale totale
- Confusione o disorientamento o storia di patologia psichiatrica maggiore che possa compromettere la comprensione del consenso informato o la capacità di aderire alle procedure dello studio

Numero di pazienti previsti: 

200

Trattamento sperimentale: 

Braccio Sperimentale: Acido Valproico + Bevacizumab e mFOLFOX-6/mOXXEL

Trattamento di controllo: 

Braccio Standard: Bevacizumab e mFOLFOX-6/mOXXEL

Obiettivi primari dello studio: 

Verificare se l’associazione di acido valproico alla chemioterapia di prima linea con FOLFOX/OXXEL + Bevacizumab prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dai ricercatori (investigator-assessed, IA), di pazienti affetti da carcinoma del
colon-retto con mutazioni RAS.

Nota: Gli esami TC (o altri esami rilevanti) effettuati alla visita basale e nel corso dello studio saranno raccolte per una revisione centralizzata effettuata da un gruppo di radiologi indipendente.

Obiettivi secondari dello studio: 

Valutare l’impatto della schedula sperimentale su:
- PFS rivista centralmente (centrally-reviewed, CR- PFS)
- Tasso di risposta obiettiva
- Sopravvivenza globale (OS)
- Tossicità (CTCAE ver. 5.0)
- Qualità di vita (EORTC QLQ C30; CR29)
- Tasso di resezioni metastasi epatiche con valutazione del residuo microscopico
- Tasso di risposta patologica completa delle metastasi resecate

Valutare in maniera esplorativa:
- Biomarcatori di farmacodinamica e farmacocinetica su campioni di sangue
- Ruolo prognostico e predittivo di biomarcatori su campioni di sangue, tumore
- primitivo e metastasi epatiche resecate

Note generali: 

Al momento lo studio è attivo solo presso l'Istituto dei Tumori di Napoli. Verranno attivati nuovi centri.

Periodo previsto di arruolamento: 26 mesi

Centri partecipanti

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
Oncologia medica Addominale

Riferimento: Dr. Antonio Avallone
Telefono: 0815903629
Email: a.avallone@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-001414-15

Data di inserimento: 06.03.2019

Promotore

Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli

CRO

SC Sperimentazioni Cliniche - Istituto Nazionale Tumori di Napoli - RRCCS-  Fondazione G. Pascale

Principal Investigator ITALIA

Oncologia Medica Addominale, INT Napoli

Riferimento: Dr. Antonio Avallone

Telefono: 0815903629

Email: a.avallone@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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