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Studio randomizzato di fase III, in aperto, multicentrico per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Atezolizumab rispetto a chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o recidivante (stadio IIIB non assoggettabile a trattamento multimodale) oppure metastatico (stadio IV), naïve al trattamento, considerati non idonei alla terapia contenente platino - MO29872

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Modulo di consenso informato firmato
- Pazienti di entrambi i sessi, di età ≥ 18 anni
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il parere dello sperimentatore
- Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB, non assoggettabile a trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) in accordo con l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) ed.7
- Nessuna mutazione sensibilizzante del recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR) (L858R o delezioni nell'esone 19) e nessun oncogene di fusione anaplastic lymphoma kinase (ALK) rilevato
- Nessun trattamento sistemico precedente per NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB, non assoggettabile a trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) in accordo con l’AJCC ed.7
- Aspettativa di vita ≥ 8 settimane
- Inidoneità a qualsiasi chemioterapia a base di platino secondo il parere dello sperimentatore, a causa di uno scarso performance status (PS ECOG di 2-3)
Tuttavia, se i pazienti non soddisfano questo criterio, potrebbero essere inclusi per:
a) comorbilità sostanziali
c) controindicazioni a qualsiasi chemioterapia a base di platino
- Disponibilità di blocchi rappresentativi di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FPPE) prelevati durante il decorso della malattia (tessuto di archivio) o allo screening (i blocchi di tumore sono altamente preferibili per l'analisi centrale dell'espressione di PD-L1 e dei biomarcatori esplorativi)
- I pazienti con metastasi asintomatiche trattate a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei, purché soddisfino tutti i seguenti criteri:
    - Malattia misurabile al di fuori del SNC
    - Sono ammesse solo le metastasi sovratentoriali e cerebellari (ovvero non le metastasi al mesencefalo, al ponte, al cervelletto, al midollo o al midollo spinale)
    - Nessuna necessità in corso di corticosteroidi come terapia per la malattia a carico del SNC; sono ammessi gli anticonvulsivanti a una dose stabile
    - Nessuna radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione o nessuna radioterapia encefalica nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione
    - Nessuna evidenza di progressione ad interim tra il completamento della terapia mirata al SNC e lo studio radiografico di screening
I pazienti con nuove metastasi asintomatiche a carico del SNC, individuate all'esame di screening, devono essere sottoposti a radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi a livello del SNC. Dopo il trattamento, questi pazienti potrebbero essere idonei senza necessità di un ulteriore esame di imaging del cervello prima della randomizzazione, purché siano soddisfatti tutti gli altri criteri, compresa la conferma clinica di assenza di evidenza di progressione della malattia ad interim.
- Malattia misurabile (in base ai criteri RECIST v1.1)
    - Le lesioni precedentemente sottoposte a radioterapia possono essere considerate malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata inequivocabilmente al centro in questione dopo la radioterapia e se non sono l'unica sede di malattia.
- Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita in base ai seguenti risultati di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione:
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/μl senza impiego di fattori di stimolazione della colonia granulocitaria
    - Conta leucocitaria (WBC) > 2.500/μl
    - Conta linfocitaria ≥ 500/μl
    - Albumina sierica ≥ 2,5 g/dl
    - Conta piastrinica ≥ 100.000/μl senza trasfusione (senza trasfusione entro 2 settimane dall'analisi di laboratorio utilizzata per determinare l'idoneità)
    - Emoglobina ≥ 9,0 g/dl, i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o a trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio
    - International Normalized Ratio ( INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (activated partial thromboplastin time, aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN). Questo si applica solo ai pazienti non sottoposti ad anticoagulazione terapeutica; i pazienti sottoposti ad anticoagulazione terapeutica devono presentare un valore di INR o aPTT entro i limiti terapeutici per almeno 1 settimana prima della randomizzazione
    - Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte l'ULN, con le seguenti eccezioni:
        - Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 volte l'ULN
        - Pazienti con metastasi epatiche od ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 volte l'ULN
    - Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert accertata, che presentano livelli di bilirubina sierica ≤ 3 volte l'ULN, possono essere arruolati
    - Creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN
- Per le pazienti in età fertile e i pazienti con compagne potenzialmente fertili randomizzati al braccio di trattamento: accettazione (del/della paziente e del/della compagno/a) a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci, che determinino un tasso di insuccesso < 1% all'anno quando utilizzati in modo costante e corretto, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
    - Una donna è considerata potenzialmente fertile se ha avuto il menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥12 mesi consecutivi di amenorrea senza altra causa identificata oltre alla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero).
    - Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso < 1% all'anno comprendono legatura delle tube, sterilizzazione maschile, uso stabile e accurato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
    - L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e deve corrispondere allo stile di vita preferito e abituale del/della paziente. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.
 - Le pazienti potenzialmente fertili e i pazienti con compagne potenzialmente fertili trattati nel braccio della monochemioterapia di confronto devono continuare l'uso della contraccezione per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. Tali metodi comprendono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progestinico), contraccezione ormonale contenente solo progestinico associata a inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo a barriera sempre contenente uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD): sistema intrauterino a rilascio di ormoni, occlusione bilaterale delle tube, compagno vasectomizzato (a condizione che si tratti dell'unico compagno per l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale. I pazienti di sesso maschile non dovranno effettuare donazioni di sperma durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento monochemioterapico di confronto.
     - La contraccezione orale deve essere sempre combinata con un ulteriore metodo contraccettivo a causa della potenziale interazione con il farmaco dello studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile che partecipano a questo studio clinico, se hanno una compagna potenzialmente fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre utilizzare il preservativo.
- Per le donne che non sono postmenopausali (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza sul siero eseguito nei 14 giorni precedenti all'inizio del farmaco dello studio.

Criteri di esclusione: 

Criteri di esclusione specifici del tumore
- Pazienti di età inferiore a 70 anni e con ECOG PS 0 o 1
- Metastasi attive o non trattate a carico del SNC, determinate con tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RM) del cervello durante lo screening e le valutazioni radiografiche precedenti
    - Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale diagnosticata e trattata in precedenza senza evidenza di malattia clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione
    - Malattia leptomeningea
    - Anamnesi di metastasi a livello del SNC, emorragia intracranica
- Dolore correlato al tumore, non controllato
    - I pazienti che necessitano di antidolorifici devono assumerne un regime stabile all'ingresso nello studio.
    - Le lesioni sintomatiche assoggettabili a radioterapia palliativa (per es. metastasi ossee o metastasi che causano ripercussioni sui nervi) devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della radioterapia. Non è previsto nessun periodo di recupero minimo obbligatorio.
    - Per le lesioni metastatiche asintomatiche, la cui ulteriore crescita causerebbe probabilmente deficit funzionali o dolore intrattabile (per es. metastasi epidurale non attualmente associata a compressione del midollo spinale) deve essere presa in considerazione una terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
- Casi non controllati di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che necessitano di procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o con frequenza maggiore). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (per es. PleurX®)
- Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/l di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > l'ULN) o ipercalcemia sintomatica che necessita dell'uso continuato di terapia a base di bifosfonati o denosumab
    - Sono idonei i pazienti trattati con terapia a base di bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire gli eventi scheletrici e che non presentano un'anamnesi di ipercalcemia clinicamente significativa
    - I pazienti trattati con denosumab per la prevenzione dell'ipercalcemia o per la sua forma lieve prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a interromperne l'uso e a sostituirlo con un bifosfonato durante la partecipazione allo studio
- Anamnesi di altra malignità nei 5 anni precedenti allo screening, fatta eccezione per quelle con un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. OS a 5 anni attesa > 90%) trattate con un esito atteso curativo (per es. casi adeguatamente trattati di carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo, carcinoma al seno duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
- Tossicità di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE (v4.0), dovute a qualsiasi terapia precedente (per es. radioterapia) (eccetto alopecia), che non abbiano mostrato miglioramento e che si ritiene interferiscano con il farmaco attuale dello studio
- Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioterapia con intento curativo per patologia non metastatica devono aver interrotto il trattamento per un intervallo di almeno 6 mesi dall'ultima chemioterapia, radioterapia o radiochemioterapia.

Criteri di esclusione medici generali
- Donne in gravidanza o che allattano al seno oppure che intendano iniziare una gravidanza durante lo studio. Per le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto un intervento di sterilizzazione tubarica, è necessario un risultato negativo del test di gravidanza sul siero eseguito nei 14 giorni precedenti l’inizio del farmaco dello studio
- Anamnesi di malattia autoimmune comprese, ma non solo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite
    - I pazienti che presentano anamnesi di ipotiroidismo correlato a malattia autoimmune, trattati con dose stabile di terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo, potrebbero essere idonei allo studio
    - I pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 controllato, trattati con un regime insulinico a dose stabile, sono idonei a questo studio
- I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (per es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ammessi purché soddisfino tutte le seguenti condizioni:
    - L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea
    - La malattia è ben controllata al basale e necessita solo di corticosteroidi topici a bassa concentrazione
    - Nessuna esacerbazione acuta della condizione pre-esistente che necessiti di trattamento con psoralen più radiazioni con raggi ultravioletti (PUVA), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza od orali, negli ultimi 12 mesi
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), polmonite organizzativa (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaco o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva rilevabile con la TAC al torace eseguita allo screening. È ammessa l'anamnesi di polmonite da radioterapia nel campo irradiato (fibrosi)
- Positività accertata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
    - Non è necessario eseguire il test in assenza di sintomi e segni clinici indicativi di infezione da HIV.
    - I pazienti con anamnesi pregressa o sintomi di HIV sono idonei solo se i test sierologici sono negativi.
- Epatite B attiva accertata (cronica o acuta; definita da un test positivo all'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite C attiva accertata
    - I pazienti con infezione pregressa da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita dalla presenza di anticorpo core del virus dell'epatite B [HBcAb] e dall'assenza di HBsAg) sono idonei. In questi pazienti deve essere eseguito un test del DNA dell'HBV prima della randomizzazione. I pazienti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
- Tubercolosi attiva
- Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione, compreso, ma non solo, il ricovero ospedaliero per complicazioni di infezioni, batteriemia o polmonite grave
- Malattia cardiovascolare significativa, quale cardiopatia (di classe II o superiore) secondo la New York Heart Association, infarto miocardico nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile
    - I pazienti affetti da coronaropatia accertata, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i suddetti criteri o frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% devono essere sottoposti a un regime di trattamento farmacologico stabile che sia ottimizzato secondo il parere del medico curante previa consulenza con un cardiologo, se appropriato
- Procedura chirurgica maggiore non diagnostica nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione o previsione di necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo svolgimento dello studio
- Precedente trapianto allogeno di midollo osseo o trapianto di organo solido
- Qualsiasi condizione medica seria (inclusa disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico) o anomalia delle analisi cliniche di laboratorio che, secondo il parere dello sperimentatore, impedisca la partecipazione sicura del paziente e il suo completamento dello studio oppure che possa interferire con l'interpretazione dei risultati o mettere il paziente ad alto rischio di complicazioni del trattamento
- Pazienti con una patologia o condizione che potrebbe interferire con la loro capacità di aderire a quanto previsto dal protocollo di studio, secondo il giudizio del medico sperimentatore
- Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione.

Criteri di esclusione correlati ad atezolizumab
- Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica oppure altre reazioni da ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
- Ipersensibilità nota ai prodotti biofarmaceutici derivati dalle cellule di ovaio di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
- Trattamento antibiotico orale o EV. I pazienti dovranno essersi ripresi da qualsiasi infezioni che necessiti di antibiotici. I pazienti trattati con antibiotici profilattici (per es. per la prevenzione di un'infezione delle vie urinarie o dell'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei.
- Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione o previsione della necessità di somministrazione di tale vaccino vivo attenuato durante lo studio
    - La vaccinazione anti-influenzale è ammessa, ma deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere il vaccino anti-influenzale vivo attenuato (per es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione o in qualsiasi momento durante lo studio e nei 5 mesi successivi all'ultima dose di atezolizumab
- Trattamento precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo immunitari, anticorpi terapeutici anti-recettore 1 di morte programmata (anti-PD1) o anti-liganti1 di morte programmata (anti-PDL1). I pazienti sottoposti a trattamento precedente con qualsiasi anticorpo anti-citotossico T linfocitario associato all’antigene 4 (CTLA-4) possono essere arruolati, purché siano soddisfatti i seguenti requisiti:
    - Almeno 6 settimane dall'ultima dose di anti-CTLA-4
    - Nessuna anamnesi di effetti avversi gravi immuno-correlati dovuti ad anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)
- Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (compresi, ma non solo, interferoni, interleuchina-2 [IL-2]) nelle 4 settimane o nelle 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più breve, precedenti alla randomizzazione
- Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (compresi, ma non solo, prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e inibitori del fattore di necrosi tumorale [anti-TNF])
    - I pazienti sottoposti a terapia acuta con basse dosi di farmaci immunosoppressori sistemici (per es. un'unica dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio previa consultazione e approvazione del medico incaricato del monitoraggio dello studio.
    - È ammesso l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, di mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e di corticosteroidi integrativi a bassa dose per insufficienza cortico-surrenale.
    - Per i pazienti con anamnesi di reazione allergica al mezzo di contrasto EV, che necessitano di pre-trattamento con steroidi, le valutazioni basali e successive del tumore devono essere eseguite con RM.
- Pazienti non disposti a interrompere il trattamento con prodotti fitopreparati tradizionali
- Trattamento in corso con denosumab.

Criteri di esclusione correlati alla chemioterapia
- Sensibilità nota e controindicazioni ai 2 chemioterapici di confronto, ovvero vinorelbina (orale o endovenosa) e gemcitabina.

Trattamento sperimentale: 

Atezolizumab

Trattamento di controllo: 

Monochemioterapia (vinorelbina o gemcitabina)

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivi di efficacia
Obiettivo primario di efficacia
L'obiettivo primario di efficacia di questo studio è la valutazione dell'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, naïve al trattamento, considerati inidonei a qualsiasi terapia contenente platino, misurata in termini di sopravvivenza globale (overall survival, OS).

OBIETTIVO DI SICUREZZA
L'obiettivo di sicurezza dello studio è
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia.

Obiettivi in termini di esiti riferiti dai pazienti
L'obiettivo dello studio in termini di esiti riferiti dai pazienti (patient-reported outcome, PRO) è
- Valutare e confrontare i PRO dei sintomi di carcinoma polmonare, la capacità del paziente di svolgere attività e la qualità della vita correlata alla salute (health-related quality of life, HRQoL) tra i bracci di trattamento, misurandoli con il questionario di valutazione della qualità della vita QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30) dell'EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro) e il modulo sul carcinoma polmonare (QLQ LC13).

Obiettivi secondari dello studio: 

Obiettivi secondari di efficacia
Gli obiettivi secondari di efficacia dello studio sono:
- Valutare l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia, misurata in termini di tassi di OS a 6, 12, 18 e 24 mesi
- Valutare l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1
- Valutare l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1
- Valutare l'efficacia di atezolizumab rispetto alla monochemioterapia per quanto riguarda gli effetti antitumorali misurati in termini di durata della risposta (duration of response, DOR) valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Oncologia medica

Riferimento: Dr. Diego Cortinovis
Email: d.cortinovis@hsgerardo.org

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB

Riferimento: Prof. Paolo Bidoli
Telefono: 0392339354
Email: p.bidoli@asst-monza.it

 

Ospedale di Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA

Riferimento: Dr. Federico Cappuzzo
Telefono: 0544285206
Email: federico.cappuzzo@auslromagna.it

 

Centro Italia

Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
Via Portuense 332 - 00149 Roma - RM
U.O.C. ad indirizzo Oncologico 1

Riferimento: Dr.ssa Maria Rita Migliorino
Telefono: 065554670
Email: mmigliorino@scamilloforlanini.rm.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2015-004105-16

Data di inserimento: 21.11.2018

Promotore

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Az A.U.S.L. della Romagna, V.le Randi 5, Ravenna

Riferimento: Dr. Federico Cappuzzo

Telefono: 0544285206

Email: federico.cappuzzo@auslromagna.it

Localita: Ravenna

 

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