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Studio randomizzato di fase III in doppio cieco sulla chemioterapia a base di platino con e senza l’aggiunta di atezolizumab seguita da terapia di mantenimento con niraparib con e senza l'aggiunta di atezolizumab, nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale e intervallo libero da trattamento con il platino (TFIp) > 6 mesi - ENGOT-Ov41 (ANITA)

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Mantenimento, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di età ≥ 18 anni
2. Aspettativa di vita ≥3 mesi
3. Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il followup
4. Diagnosi confermata istologicamente (esclusa la sola citologia) di carcinoma ovarico sieroso di altro grado o endometroide, carcinoma peritoneale primitivo o tubarico.
5. Stato mutazionale BRCA noto (germinale o somatico)
6. Recidiva di malattia dopo più di 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino
7. Non sono consentite più di 2 linee precedenti di chemioterapia e l'ultima deve contenere un regime a base di platino
8. Deve essere presente almeno una lesione misurabile per valutare la risposta secondo i criteri RECIST v 1.1.
9. Deve essere disponibile un campione tumorale di anatomia patologica di archivio. In assenza di tale campione, sarà necessario raccogliere una biopsia tissutale prima dell’ingresso in studio
10. Performance status determinato dalla scala ECOG di 0-1
11. Le pazienti devono avere una normale funzionalità organica e del midollo osseo:
    - Emoglobina ≥10,0 g / dL
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L
    - Conta dei linfociti ≥0,5 × 109/L
    - Conta piastrinica ≥100 x 109/L
    - Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
    - Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
    - Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5 x ULN
    - Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml / min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
    - Le pazienti che non assumono farmaci anticoagulanti devono avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina ≤ 1,5 x ULN e un tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
12. Risultati negativi dei test per l'epatite
13. Le tossicità relative ai trattamenti precedenti devono essere ristabilite ad un grado <2 (ad eccezione dell'alopecia)
14. Le pazienti partecipanti devono essere in postmenopausa o chirurgicamente sterili  o altrimenti devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dal primo trattamento di studio e accettare di astenersi dai rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati
15. La paziente deve accettare di non donare sangue durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
16. La paziente deve accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.

Criteri di esclusione: 

1. Tumore non epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o del peritoneo (cioè tumori a cellule germinali)
2. Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (per esempio tumori borderline) o di basso grado
3. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma in situ della cervice e carcinoma duttale in situ (DCIS) 
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio o pazienti che, alla randomizzazione, non si sono completamente ristabilite (Grado ≥ 2) dagli effetti di un qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
5. Core biopsy o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del giorno 1, del ciclo 1
6. Somministrazione di altri farmaci chemioterapici, terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica, o trattamento con altri farmaci o dispositivi sperimentali nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 volte l’emivita del farmaco sperimentale, a seconda di quale è più breve, o se tale somministrazione è prevista durante il periodo di trattamento (è consentita la terapia ormonale sostitutiva non sperimentale)
7. Radioterapia palliativa (ad es. per dolore o sanguinamento) entro 6 settimane prima della randomizzazione o pazienti che non si sono completamente ristabilite (Grado ≥ 2) dagli effetti della precedente radioterapia.
8. Uso concomitante o recente (entro 10 giorni precedenti alla randomizzazione) di aspirina (> 325 mg / die) o clopidogrel (> 75 mg / die)
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa
10. ECG a riposo con QTc> 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o una storia familiare di sindrome del QT lungo
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra definita da MUGA / ECHO al di sotto del limite normale inferiore (applicabile solo alle pazienti che si intendono trattare con doxorubicina liposomiale pegilata)
12. Storia o sospetto clinico di metastasi cerebrali o di compressione del midollo spinale. La TC/RM del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospette metastasi cerebrali. La RMN spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.
13. Storia o evidenza dall'esame neurologico, di disturbi del sistema nervoso centrale (CNS) (ad esempio convulsioni epilettiche incontrollate) a meno che non siano adeguatamente trattati con terapia medica standard
14. Ostruzione intestinale concomitante e clinicamente rilevante, inclusa la malattia sub occlusiva, correlata alla patologia in studio
15. Dolore non controllato correlato al tumore
16. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Le pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX) sono ammesse.
17. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio o calcio ionizzato> 12 mg/dl o calcemia corretta> ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato di terapia con bifosfonati o denosumab
18. Evidenze di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultati di esami fisici o reperti di laboratorio che forniscano il ragionevole sospetto di una malattia o di una condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che pone il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
19. Donne in gravidanza o in allattamento
20. Pazienti che ricevono contemporaneamente un trattamento in qualsiasi altro studio clinico interventistic.

Specifico per atezolizumab
21. Precedente trattamento con agonisti del recettore CD137 o terapie di stimolazione o blocco del sistema immunitario, come anti-PD1, anti-PDL1 o con anticorpi anti-CTLA-4.
22. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (incluso ma non limitato a interferone-alfa (IFN-α) e interleuchina-2 (IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia più breve) prima del ciclo 1, Giorno 1
23. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-TNF (fattore di necrosi antitumorale) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, o in caso di prescrizione anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio
24. Storia di malattie autoimmuni, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome anti-fosfolipide, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
25. Storia di fibrosi polmonare idiopatica (compresa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad esempio bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva.
26. Pazienti immuno-compromesse, ad es. pazienti positive al test su sangue per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
27. Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
28. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato (anche contro l'influenza) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o se è prevista la somministrazione in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dello studio
29. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici, umanizzati o alle proteine di fusione
30. Ipersensibilità nota o allergia ai prodotti biofarmaceutici prodotti in cellule di ovaio di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o allergia a uno qualsiasi degli altri farmaci inclusi nel protocollo oppure ai loro solventi (compreso il Cremophor®)

Specifico per niraparib
31. La paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PARP per una recidiva di malattia o ha partecipato a uno studio in cui un qualunque braccio di trattamento comprendeva la somministrazione di un inibitore di PARP nel setting ricorrente, a meno che il trattamento a cui la paziente è stata sottoposta non sia in cieco e vi sia evidenza di non aver ricevuto un inibitore di PARP
32. La paziente ha avuto tossicità ematologiche come anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado noto ≥ 3, causate da una precedente chemioterapia antitumorale, persistenti per più di 4 settimane e correlate al trattamento ricevuto più recentemente
33. La paziente ha una storia nota o diagnosi attuale di leucemia mieloide acuta (AML) o di sindromi mielodisplastiche (MDS).
34. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organi solidi
35. La paziente presenta una condizione (come anemia trasfusionale o trombocitopenia), è sottoposta a una terapia o presenta un risultato di laboratorio anomalo che potrebbe fare da confondente con i risultati dello studio o interferire con la partecipazione della paziente all'intera durata del trattamento dello studio
36. La paziente ha una qualsiasi nota ipersensibilità ai componenti o agli eccipienti di niraparib.

Trattamento sperimentale: 

ARM B (braccio sperimentale): Atezolizumab in combinazione con uno dei regimi a base di platino indicati (a scelta sperimentatore) seguito da terapia di mantenimento con niraparib e atezolizumab

Trattamento di controllo: 

ARM A (braccio di controllo): Placebo di atezolizumab in combinazione con uno dei regimi a base di platino indicati (a scelta dello sperimentatore), seguito da terapia di mantenimento con niraparib e placebo

Obiettivi primari dello studio: 

Determinare se l'aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia a base di carboplatino, seguita da terapia di mantenimento con niraparib, migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo in combinazione con la chemioterapia a base di carboplatino, seguita da terapia di mantenimento con niraparib, in pazienti con recidiva di carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale, dopo un intervallo libero dal trattamento con il platino (TFIp) di almeno 6 mesi (platino-sensibili).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Overall Survival (OS)
- Il tempo dalla randomizzazione alla prima terapia successiva o alla morte (TFST)
- Il tempo dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva o alla morte (TSST)
- Il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o morte (PFS2)
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con atezolizumab rispetto al trattamento con placebo
- Determinare l'impatto di atezolizumab versus placebo sulle pazienti che hanno presentato sintomi addominali del carcinoma ovarico, mediante abdominal/GI symptom scale in accordo al questionario di qualità della vita EORTC QLQ-OV28
- Analizzare le valutazioni riferite dalle pazienti (Patient Reported outcomes-PRO) in merito alla “Health-related Quality of life” (HRQoL), associate all’uso di atezolizumab in confronto al placebo, come misurato dalle scale funzionali del questionario di qualità della vita EORTC QLQ-C30To
- Valutare L’Objective Response Rate (ORR) secondo RECIST v1.1 durante la fase di chemioterapia e durante la terapia di mantenimento
- Valutare la Duration of Response (DOR)
- Valutare la PFS dall'inizio della fase di mantenimento in tutti le pazienti, nelle pazienti in risposta completa o parziale o con malattia stabile dopo il completamento della chemioterapia
- Valutare l'efficacia di atezolizumab rispetto al placebo in base allo stato mutazionale di BRCA
- Analizzare il profilo farmacocinetico di atezolizumab e determinare l'incidenza degli anticorpi anti-farmaco ATAs

Centri partecipanti

Nord Italia

Azienda Spedali Civili di Brescia
Piazzale Spedali Civili 1 - 25123 Brescia - BS

 

ASST Lecco - PO Alessandro Manzoni
Via Dell'Eremo 9 - 23900 Lecco - LC

Riferimento: Dr. Antonio Ardizzoia
Telefono: 0341489900
Email: a.ardizzoia@asst-lecco.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

Riferimento: Prof.ssa Nicoletta Colombo
Telefono: 0257489543
Email: nicoletta.colombo@ieo.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

Riferimento: Dr.ssa Giulia Tasca
Telefono: 0498215931
Email: oncologia2@iov.veneto.it

 

AUSL/IRCCS di Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42123 Reggio nell'Emilia - RE

Riferimento: Dr.ssa Alessandra Bologna
Telefono: 0522296628
Email: alessandra.bologna@ausl.re.it

 

AO - Ordine Mauriziano
Largo Turati 62 - 10128 Torino - TO
NB: Arruolamento non ancora attivo

Riferimento: Dr.ssa Annamaria Ferrero
Telefono: 0115082682
Email: annamaria.ferrero@unito.it

 

Ospedale S. Anna
Corso Spezia 60 - 10126 Torino - TO

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-000366-11

Data di inserimento: 19.02.2020

Promotore

GEICO (Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario)

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof.ssa Nicoletta Colombo

Telefono: 0257489543

Email: nicoletta.colombo@ieo.it

Localita: Milano

 

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