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Studio randomizzato di fase III sulla chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico rispetto al solo intervento chirurgico per i pazienti con Sarcoma del retroperineo ad alto rischio (STRASS 2)

Studio Clinico

Patologia: Sarcomi dei tessuti molli e gist

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

- Leiomiosarcoma (LMS) o liposarcoma (LPS) primitivo ad alto rischio istologicamente accertato dello spazio retroperitoneale o
degli spazi infra-peritoneali della pelvi.
  - LMS:
    - LMS di grado 2 e 3, di dimensione minima pari a 5 cm
  - LPS (diagnosi in base all’espressione immuoistochimica di MDM2 e CDK4; il test supplementare dell’amplificazione di
MDM2 è fortemente raccomandata, ma non obbligatoria):
    - LPS dedifferenziato di grado 3
OPPURE
    - LPS dedifferenziato di grado 2 sulla biopsia solo se:
      - punteggio nel sistema della Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer (FNCLCC) = 5 e assenza di necrosi nella biopsia, ma necrosi chiara nella diagnostica per immagini.
OPPURE
      - Profilo genetico ad alto rischio, come stabilito dal
punteggio del Complexity INdex nei SARComi
(CINSARC-alto)
- Tumore unifocale
- Tumore resecabile: la resecabilità si basa su esami di diagnostica per immagini preoperatori eseguiti nei 28 giorni che precedono la randomizzazione (TAC-addome-pelvi mdc, o RMN addome-pelvi mdc) e deve essere confermata dal chirurgo specialista sulla
patologia del centro partecipante allo studio. Un/una paziente è considerato/a non operabile quando si prevede che sia fattibile solo una resezione incompleta (R2).
I criteri di inoperabilità sono:
    - Coinvolgimento di arteria mesenterica superiore, aorta, tronco celiaco e/o vena porta
    - Coinvolgimento osseo
    - Crescita nel canale vertebrale
    - Progressione del leiomiosarcoma retro-epatico della vena cava inferiore verso l’atrio destro
    - Infiltrazione di molteplici organi principali come fegato, pancreas e/o vasi maggiori
- Tumore radiologicamente misurabile (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1), come confermato da
esame diagnostico per immagini nei 28 giorni che precedono la randomizzazione. La TAC torace-addome-pelvi con mezzo di
contrasto per via endovenosa è la modalità di diagnostica per immagini preferita. In caso di eventuali controindicazioni
(regolatorie o mediche), è consentito eseguire una TAC senza mezzo,di contrasto del torace + RM di addome-pelvi mdc.
- ≥ 18 anni (nessun limite massimo di età)
- Performance Status OMS ≤ 2
 Adeguata funzione ematologica e d’organo valutata nei 21 giorni che precedono la randomizzazione
- Punteggio dell’American Society of Anesthesiologist (ASA) < 3
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza sul siero nei 3 giorni prima della randomizzazione.
Nota: una donna è considerata in età fertile, ovvero fertile, dopo il menarca. La donna rimane in età fertile fino a quando entra in fase di post-menopausa o di sterilità permanentemente.
I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ooforectomia bilaterale.
Lo stato di post-menopausa è definito come assenza di ciclo da 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di
ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range della post-menopausa può essere utilizzato per confermare lo stato post-menopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell’FSH è insufficiente.
- Le WOCBP in entrambi i bracci devono adottare misure altamente efficaci di controllo delle nascite, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia o la data di intervento chirurgico (fatta eccezione per le donne che ricevono la chemioterapia con ifosfamide che devono proseguire la contraccezione fino a 1 anno dopo l’ultimo giorno di trattamento). È definito altamente efficace un metodo contraccettivo che comporti un basso tasso d’insuccesso (ovvero inferiore all’1% all’anno) se utilizzato regolarmente e correttamente. Tali metodi includono:
    - Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progestinico) associata a inibizione dell’ovulazione (per via
orale, intravaginale, transdermica)
    - Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata a inibizione dell’ovulazione (per via orale, iniettabile,
impiantabile)
    - Dispositivo intrauterino (IUD)
    - Sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS)
    - Occlusione bilaterale delle tube
    - Compagno vasectomizzato
Nota: il compagno sottoposto a vasectomia rappresenta un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il
compagno sia l’unico partner sessuale della partecipante alla sperimentazione WOCBP e che il compagno vasectomizzato
abbia ricevuto valutazione medica del successo chirurgico.
    - Astinenza sessuale*
- Per gli uomini nel braccio sperimentale: consenso all’astinenza prolungata (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure
contraccettive, e consenso all’astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito:
    - Con le compagne potenzialmente fertili, gli uomini devono rimanere in astinenza* o utilizzare un preservativo più un
metodo contraccettivo supplementare che, complessivamente, presentino un tasso di insuccesso dell’1% all’anno, durante il
periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di
sperma durante questo periodo.
    - Con le compagne in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza* o utilizzare un preservativo durante il periodo di
trattamento e per 28 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia, al fine di evitare di esporre l’embrione.
    * Nota: l’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. astinenza solo in determinati giorni o nel periodo di
ovulazione, metodo sintotermico, metodi post-ovulazione) e il coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi
accettabili.
- I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima del primo giorno di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio.
- Prima della randomizzazione, il paziente deve fornire consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica della
Conferenza internazionale per l’armonizzazione (ICH/GCP) e i regolamenti nazionali/locali.

Criteri di esclusione: 

- Sarcoma con origine da una struttura ossea, da un viscerie addominale o ginecologico
- Estensione attraverso il forame ischiatico o attraverso il diaframma
- Malattia metastatica
- Qualsiasi intervento chirurgico (ad esclusione della biopsia diagnostica), radioterapia o terapia sistemica precedenti per il
tumore in corso.
- Ipersensibilità accertata a doxorubicina, ifosfamide, dacarbazina o a uno qualsiasi dei loro metaboliti o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
- Insufficienza cardiaca congestizia;
- Angina pectoris;
- Infarto miocardico entro 1 anno prima della randomizzazione;
- Ipertensione arteriosa non controllata, definita come pressione sanguigna ≥150/100 mm Hg malgrado una terapia medica ottimale;
- Aritmia cardiaca non controllata
- Precedente trattamento con dosi cumulative massime (doxorubicina 450 mg/m² o trattamento equivalente con epirubicina 900 mg/m²) di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, e/o altre antracicline e antracenedioni
- Infezioni attive e non controllate
- Vaccinazione con vaccini vivi nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio
- Infiammazione della vescica urinaria (cistite interstiziale) e/o ostruzioni del flusso di urina.
- Altra malignità invasiva entro 5 anni, ad eccezione di tumore cutaneo diverso dal melanoma adeguatamente trattato, carcinoma
della cervice localizzato, carcinoma prostatico localizzato e con punteggio di Gleason ≤ 6.
- Malattia grave non controllata, infezione, patologia medica (tra cui diabete non controllato), diversa da LPS o LMS primari del
retroperineo.
- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili che
non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace.
- Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo all’adesione al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il/la paziente prima della randomizzazione nella sperimentazione
- Controindicazione nota al mezzo di contrasto per gli esami di diagnostica per immagini e alla risonanza magnetica.

Schema di trattamento: 

I pazienti nel braccio sperimentale riceveranno 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante a partire dalle 2 settimane successive alla randomizzazione: LPS di alto grado: doxorubicina 75 mg/m2 (o trattamento equivalente con epirubicina 120 mg/m2) + ifosfamide 9 g/m2 ogni 3 (Q3) settimane.

I pazienti nel braccio standard (solo intervento chirurgico) saranno sottoposti al solo intervento chirurgico in blocco con intento curativo che verrà eseguito nelle 4 settimane successive alla randomizzazione.

Trattamento sperimentale: 

Braccio standard: solo intervento chirurgico di resezione del tumore in blocco con intento curativo
Braccio sperimentale: somministrazione di 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante seguiti da intervento chirurgico di resezione del tumore in blocco con intento curativo.

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario di questo studio è valutare se la chemioterapia preoperatoria, in aggiunta all’intervento chirurgico con intento curativo, migliora la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con liposarcoma dedifferenziato (DDLPS) ad alto rischio e leiomiosarcoma (LMS).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare se vi sono differenze in sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da recidiva, sopravvivenza libera da metastasi
a distanza, incidenza cumulativa di recidive locali e incidenza cumulativa di metastasi a distanza, tra i pazienti sottoposti al solo intervento chirurgico con intento curativo e quelli sottoposti a chemioterapia preoperatoria seguita da intervento chirurgico con intento curativo
- Valutare la risposta del tumore nei pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria
- Valutare il profilo di tossicità della chemioterapia preoperatoria somministrata come trattamento “neoadiuvante” all’intervento
chirurgico con intento curativo rispetto al solo intervento chirurgico
- Valutare se vi è differenza nella qualità della vita tra i pazienti sottoposti al solo intervento chirurgico con intento curativo e quelli sottoposti a chemioterapia preoperatoria seguita da intervento chirurgico con intento curativo.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr. Alessandro Gronchi
Telefono: 0223903234
Email: alessandro.gronchi@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO

 

Centro Italia

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-003543-30

Data di inserimento: 22.02.2021

Promotore

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr. Alessandro Gornchi

Telefono: 0223903234

Email: alessandro.gronchi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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