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Studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, multicentrico, di fase 1b/2 per la valutazione di B-701 più docetaxel vs. placebo più docetaxel nel trattamento del carcinoma delle cellule uroteliali localmente avanzato o metastatico in recidiva o refrattario - B701-U21

Studio Clinico

Patologia: Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: I, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

Criteri di inclusione specifici per la patologia:
1. Carcinoma vescicale a cellule uroteliali o a cellule transizionali (TCC) localmente avanzato o metastatico (T4b, N qualsiasi; oppure T qualsiasi, N2-3) di stadio IV che insorge in altra sede delle vie urinarie, tra cui uretra, uretere e pelvi renale.
2. Diagnosi istologica o citologica di UCC. Istologie miste sono ammesse purché il TCC sia la componente principale (es., > 50% del campione patologico). Carcinomi a cellule squamose puri o predominanti oppure adenocarcinomi non sono ammessi.
3. In recidiva o refrattario ad almeno una pregressa linea di chemioterapia senza taxano (fatta eccezione per la Coorte 3 della Fase di Lead-In che consentirà il reclutamento di soggetti con pregressa terapia con un taxano).
4. I soggetti devono aver ricevuto almeno un pregresso regime chemioterapico (almeno un ciclo ciascuno) per neoplasia avanzata o metastatica/recidivante, di cui almeno un regime a base di un composto del platino. Se un composto del platino è controindicato per un soggetto (es., per disfunzione renale preesistente quale clearance della creatinina < 60 ml/min, mielosoppressione, ipoacusia o storia di reazione allergica a composti del platino), il/i pregresso/i regime/i non
deve/devono essere stato/i a base di platino. Il motivo per cui il platino è controindicato sarà riportato nella CRF elettronica.
5. Una pregressa chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (senza taxano, tranne per la Coorte 3 della Fase di Lead-In che consentirà il reclutamento di soggetti con pregressa terapia con un taxano) è consentita e non sarà considerata come una chemioterapia di prima linea, a meno che il soggetto non abbia evidenziato una progressione della malattia nell’arco di 12 mesi dopo l’ultima dose. Tuttavia, se ciò è avvenuto nell’arco di 12 mesi dopo l’ultima dose della pregressa chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, questo regime di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante sarà considerato come una chemioterapia di prima linea.
6. Malattia misurabile secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi Versione 1.1 (RECIST v1.1; v. Appendice 3). Se possibile, le sedi di malattia misurabile non devono essere nell’ambito di un’area precedentemente irradiata. Tuttavia, se tutte le sedi di malattia misurabile sono state irradiate, almeno una deve aver evidenziato una crescita dopo
l’irradiazione.
7. Ai soggetti deve essere comunicato che dovranno far registrare una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di almeno 4 settimane dal momento della randomizzazione (es., non si prevede una progressione del tumore secondo i criteri RECIST v1.1 nell’arco delle prime 4 settimane dopo la randomizzazione).
Coorte 2, Coorte 3 e Criteri di Inclusione Specifici per la Fase Randomizzata:
1. Il tumore deve aver evidenziato almeno una delle seguenti mutazioni del gene di FGFR3: fusione a carico di R248C, S249C, G370/2C, S371/3C, Y373/5C, G380/82R, F384/6L, K650/2X (x=E,T or M) oppure di FGFR3-TACC3, come dimostrato dai test eseguiti da un laboratorio certificato CAP o CLIA (o equivalente al di fuori degli Stati Uniti) quale Foundation Medicine, Ashion
Analytics oppure Paradigm Diagnostics su campioni ottenuti nel momento in cui il soggetto ha evidenziato una malattia muscolo-invasiva o una malattia papillare non muscolo-invasiva di alto grado. In assenza di preesistenti risultati di test genetici, i soggetti possono presentare un campione conservato (prelevato nel momento in cui il soggetto ha evidenziato una malattia
muscolo-invasiva o dopo) per i test genetici. Quando tale tessuto conservato non è immediatamente disponibile, si può presentare un campione di sangue per la determinazione iniziale della mutazione di FGFR3 e/o dello stato di fusione. In tutti i casi, successivamente all’arruolamento, si controlleranno i risultati dei precedenti test che non sono stati forniti dalla
Foundation Medicine utilizzando tessuto conservato (se non disponibile per la Fase Randomizzata, potrebbe essere prelevata una core biopsy). Si preleveranno campioni di sangue al Ciclo 1, Giorno 1 per verificare i risultati osservati nei tessuti conservati o le core biopsy.
2. In recidiva o refrattario ad un inibitore del checkpoint immunitario (quale, ad esempio, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab o durvalumab). Questo criterio di inclusione non si applica se l’inibitore del checkpoint immunitario è controindicato. Il motivo per cui l’inibitore del checkpoint immunitario è controindicato sarà riportato nella CRF
elettronica. Se un inibitore del checkpoint immunitario non è disponibile per la terapia dell’UCC, questo criterio d’inclusione non si applica.
Criteri d’inclusione generali:
1. Modulo di consenso informato firmato, comprendente:
a. Consenso a fornire il tessuto neoplastico e campioni di sangue per i test genetici.
b. Consenso a fornire tessuto neoplastico metastatico durante lo studio, se disponibile, oppure in occasione dell’esame autoptico per un test dello stato rispetto a FGFR3, come anche altri potenziali marcatori biologici.
c. Consenso a fornire dati sulla sopravvivenza dopo il completamento della terapia con il
farmaco sperimentale.
2. Tessuto disponibile prelevato al momento in cui il soggetto ha evidenziato una malattia muscoloinvasiva o dopo, ed è di qualità e quantità idonea (secondo quanto indicato nel Manuale dello Studio del Promotore) per valutare lo stato rispetto a FGFR3 mediante test genetico. Per i soggetti inseriti nella Fase Randomizzata, in mancanza di tessuto conservato idoneo, prima della randomizzazione si deve eseguire una core biopsy del tessuto neoplastico (metastatico o primitivo da qualsiasi punto anatomico fatta eccezione per polmone e cervello), anche se un campione di sangue è stato usato per determinare lo stato genetico rispetto a FGFR3. Deve essere fornito anche un campione di sangue per valutare lo stato FGFR3 del DNA del tumore in circolo mediante sequenziamento genetico
3. Età ≥ 18 anni (≥ 20 anni in Taiwan)
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
5. Presenza di meno di 3 dei seguenti 3 fattori di prognosi infausta:
a. performance status (PS) secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1,
b. Emoglobina < 10 g/dl e
c. presenza di metastasi epatica.
(Nota: la presenza di tutti e 3 i fattori di prognosi infausta correla con progressione rapida e sopravvivenza mediana di 1,7 mesi (Bellmunt 2010).
6. PS secondo la scala ECOG di 0 o 1
7. Adeguata funzione ematologica e degli organi bersaglio definita sulla base dei seguenti risultati di laboratorio ottenuti nelle due settimane precedenti la prima infusione del farmaco sperimentale:
a. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μl
b. Conta piastrinica ≥ 100.000/μl
c. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl senza trasfusione
d. Albumina ≥ 2,5 g/dl
e. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) (senza eccezione, come dichiarato nel foglietto illustrativo contenuto nel docetaxel)
f. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN, con le seguenti eccezioni:
Soggetti con metastasi ossee documentate: ALP ≤ 5 × ULN
Nota: I soggetti con AST e/o ALT > 1,5 x ULN concomitante con fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN non potranno essere arruolati, indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche oppure ossee, come dichiarato nel foglietto illustrativo contenuto
nel docetaxel
g. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare secondo Cockroft-Gault:
(140 − 𝑎𝑔𝑒) × (𝑤𝑒𝑖𝑔ℎ𝑡 𝑖𝑛 𝑘𝑔) × (0,85 𝑖𝑓 𝑓𝑒𝑚𝑎𝑙𝑒) 72 × (𝑠𝑒𝑟𝑢𝑚 𝑐𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒 𝑖𝑛 𝑚𝑔/𝑑𝐿)
h. Il tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono essere ≤ 1,5 × ULN
8. Volontà a evitare una gravidanza sulla base dei seguenti criteri:
a. Donne non in età fertile (es., chirurgicamente sterili con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale OPPURE chimicamente sterili OPPURE ≥ 12 mesi di amenorrea in assenza di chemioterapia, anti-estrogeni o soppressione ovarica). Le donne non in età fertile non devono essere sottoposte a test di gravidanza
b. Le donne considerate in età fertile con test di gravidanza negativo allo Screening e prima della prima dose del farmaco sperimentale al Ciclo 1, Giorno 1, e che accettano di adottare opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con una certezza di almeno il 99%) dallo Screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale. Il soggetto deve essere informato in merito ai metodi consentiti, descritti nell’Appendice 6, con un’efficacia di almeno il 99% ai fini della prevenzione della gravidanza e il soggetto deve rilasciare il consenso informato
c. Uomini che accettano di adottare opportune precauzioni per evitare gravidanze della partner (con una certezza di almeno il 99%) dallo Screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale. Il soggetto deve essere informato in merito ai metodi consentiti, descritti nell’Appendice 6, con un’efficacia di almeno il 99% ai fini della prevenzione della gravidanza e il soggetto deve rilasciare il consenso informato
9. Test di gravidanza sulle urine negativo nei 3 giorni che precedono la randomizzazione in donne in età fertile
10. Assenza di qualunque condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente in grado di pregiudicare la compliance al protocollo dello studio e al calendario del follow-up (tali condizioni devono essere discusse con il soggetto prima dell’immissione allo studio)

Criteri di esclusione: 

1. Pregresso uso di qualunque altro farmaco sperimentale (es., anticorpo monoclonale o terapia sperimentale) nelle 2 settimane precedenti il Ciclo 1, Giorno 1
2. Radioterapia palliativa nelle 2 settimane precedenti il Ciclo 1, Giorno 1
3. Pregressa terapia antitumorale (es., farmaco biologico o altra terapia a bersaglio molecolare, chemioterapia o terapia ormonale) nelle 2 settimane precedenti il Ciclo 1, Giorno 1
a. Un washout di meno di 14 giorni può essere ammesso dopo averne discusso con il Medical Monitor, purché il soggetto si sia ripreso da eventuali tossicità clinicamente rilevanti (eccezione: ai partecipanti affetti da neuropatia di Grado 1 sarà permesso di partecipare allo studio)
b. Gli AE clinici, fatta eccezione per l’alopecia, dovuti a eventuali pregressi trattamenti devono essersi ridotti a ≤ Grado 1
c. Gli AE di laboratorio dovuti a eventuali pregressi trattamenti devono essersi ridotti a ≤ Grado 1 o entro il 10% del valore basale prima del Ciclo 1, Giorno 1
4. Trattamento precedente con un inibitore che è mirato principalmente ai FGFR
5. Pregresse reazioni allergiche o anafilattiche gravi alla terapia con anticorpo monoclonale (oppure proteine di fusione correlate all’anticorpo ricombinante)
6. Impossibilità di essere sottoposto a pretrattamento con un corticosteroide quando trattato con docetaxel 7. Evidenza di malattie concomitanti non controllate, significative che potrebbero pregiudicare la compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati, tra cui malattia cardiovascolare significativa (es., cardiopatia classe III o IV NYHA (v. Appendice 2), infarto miocardico o ictus negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili oppure angina instabile) oppure malattia polmonare (inclusi broncopneumopatia ostruttiva e pregresso broncospasmo)
8. Anamnesi di emorragie maggiori (per le quali è occorsa una trasfusione di sangue ≥ 2 unità) non correlate a un tumore negli ultimi 12 mesi
9. Anamnesi di una coagulazione clinicamente significativa o disturbi piastrinici negli ultimi 12 mesi
10. Attuale somministrazione di anticoagulanti
11. Guarigione incompleta dalle ferite di un intervento chirurgico precedente; la ferita è più grande di 2 cm di lunghezza 28 giorni prima della randomizzazione
12. Nota infezione attiva di natura batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria, ecc. (escluse le micosi del letto ungueale) allo screening. Qualunque episodio maggiore di infezione che richiede il trattamento con antibiotici IV o l’ospedalizzazione deve essere risolto (incluso il completamento del ciclo di antibiotici) prima del Ciclo 1, Giorno 1
13. Altra pregressa neoplasia che potrebbe pregiudicare la compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati
14. Soggetti con pregresso carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice uterina sono ammessi
15. Anche i soggetti con neoplasia che è stata trattata con intento curativo saranno ammessi se la neoplasia è stata in remissione senza trattamento da ≥ 2 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1
16. I soggetti con carcinoma prostatico localizzato che è stato trattato con intento curativo saranno ammessi
17. Presenza di risultati positivi ai test per l’epatite B (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] e/o anticorpo anti-core totale dell’epatite B [anti-HB-c]) oppure test sierologico per l’epatite C (virus dell’epatite C [HCV])
18. Soggetti positivi per l’anti HB-c possono essere ammessi soltanto se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per la presenza di acido desossiribonucleico (DNA) virale dell’epatite B (HBV)
19. Nota anamnesi di sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV),
20. Neoplasia primitiva del sistema nervoso centrale (CNS) oppure metastasi al CNS non trattate/attive
21. Gravidanza (test di gravidanza positivo), lattazione o allattamento
22. Peso superiore a 110 kg
23. Incapacità di attenersi alle procedure previste dallo studio e dal follow-up
24. Eventuali altre patologie, disfunzione metabolica, reperti dell’esame obiettivo o di laboratorio clinico che inducono il ragionevole sospetto di una malattia o condizione per cui sarebbe controindicato l’uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influire sull’interpretazione dei risultati oppure rendere il soggetto ad alto rischio per complicazioni dovute al trattamento

Numero di pazienti previsti: 

261 Pazienti

Schema di trattamento: 

B-701

Trattamento sperimentale: 

B-701 sarà fornito sotto forma di polvere liofilizzata sterile in file monouso da 20 ml. Ogni fiala da 20 ml contiene 50 mg (nominali) di B-701. B-701 sarà ricostituito con 5,4 ml di acqua sterile per iniezione e il prodotto farmacologico sarà erogato alla concentrazione finale di ≥ 3 mg/ml.
Fase di Lead-In:
• Coorti 1 e 2: i soggetti riceveranno un’infusione IV di docetaxel, 75 mg/m², in un arco di circa 60 minuti; seguita da un’infusione IV di B-701, 25 mg/kg, il Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni (periodo di osservazione per DLT). L’infusione di B-701 deve iniziare approssimativamente 30 minuti dopo la conclusione dell’infusione di docetaxel e deve essere somministrata nell’arco di 90 (± 15) minuti a soggetti ben idratati. Una dose di carico IV di B-701, 25 mg/kg (senza docetaxel), sarà somministrata soltanto approssimativamente il Giorno 8 del Ciclo 1.
• Coorte 3: I soggetti riceveranno un’infusione IV di B-701, 25 mg/kg, il Giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. L’infusione di B-701 deve essere somministrata nell’arco di 90 (± 15) minuti a soggetti ben idratati. Una dose di carico IV di B-701, 25 mg/kg, sarà somministrata soltanto approssimativamente il Giorno 8 del Ciclo 1.

Trattamento di controllo: 

Il placebo sarà costituito da soluzione salina semi-normale sterile.
Nella Fase Randomizzata dello studio i soggetti del Gruppo B riceveranno un’infusione IV di docetaxel utilizzando la MTD identificata nella Coorte 1 della Fase di Lead-In nell’arco di circa 60 minuti, seguita da un’infusione IV di placebo il Giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. L’infusione di placebo deve iniziare approssimativamente 30 minuti dopo la conclusione dell’infusione di
docetaxel; e l’infusione iniziale di placebo deve essere somministrata nell’arco di 90 (± 15) minuti a soggetti ben idratati. Se le prime infusioni sono state ben tollerate, le dosi successive di placebo possono essere somministrate nell’arco di 30 (± 10) minuti, seguite da un periodo di osservazione post-infusione di 30 minuti.
Una seconda infusione IV di placebo (senza docetaxel) sarà somministrata soltanto approssimativamente il Giorno 8 del Ciclo 1.

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’efficacia di B-701 più docetaxel vs. placebo più docetaxel nel trattamento di soggetti portatori di UCC localmente avanzato o metastatico di stadio IV che sono in recidiva o refrattari ad almeno una pregressa linea di chemioterapia senza taxano, misurata sulla base della sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare l’efficacia di B-701 più docetaxel vs. placebo più docetaxel nel trattamento di soggetti con UCC misurata sulla base della percentuale di risposta obiettiva (ORR), percentuale di controllo della malattia (DCR), durata della risposta obiettiva (DOR), sopravvivenza globale (OS) e qualità della vita (QOL).
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di B-701 più docetaxel vs. placebo più docetaxel nel trattamento di soggetti con UCC misurata sulla base degli eventi avversi (AE) e dei risultati dell’esame obiettivo, degli esami di laboratorio e dell’elettrocardiogramma (ECG).
• Studiare l’associazione tra il livello dell’espressione di FGFR3, la presenza di mutazioni o fusioni del gene FGFR3, come anche di altri potenziali marcatori biologici (es., alterazioni genetiche a carico di altri geni correlati

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Struttura Complessa di Chirurgia Urologica

Riferimento: Dr. Andrea Necchi
Telefono: 0223902402
Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Redparto di Degenza medica per Tumori Molli

Riferimento: Dr. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489339
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Dipartimento di Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0123456789
Email: gianni.luca@hsr.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO
SSD Day Hospital di Modena

Riferimento: Dr.ssa Michela Maur
Telefono: 0594223200
Email: maur.michela@policlinico.mo.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN
Oncologia Medica

Riferimento: Dr.ssa Rossana Berardi
Telefono: 0715964169
Email: rassana.berardi@ospedaliriuniti.marche.it

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Francesco Cognetti
Telefono: 0652665453
Email: francesco.congetti@ifo.gov.it

 

Sud Italia e isole

AOU Policlinico Vittorio Emanuele PO G. Rodolico
Via S. Sofia 78 - 95123 Catania - CT
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Hector Soto Parra
Telefono: 0953781518
Email: hsotoparra@policlinico.unict.it

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
Struttura Complessa Sperimentazioni Cliniche

Riferimento: Dr. Gennaro Daniele
Telefono: 0815903448
Email: gennaro.daniele@usc-intnapoli.net

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-001319-36

Data di inserimento: 08.03.2018

Promotore

BioClin Therapeutics, Inc.

CRO

n.a.

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori - Milano

Riferimento: Dr. Andrea Necchi

Telefono: 0223902402

Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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