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Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di pemetrexed + chemioterapia a base di platino con o senza pembrolizumab (MK-3475) per pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule metastatico con mutazione EGFR e resistenza ai TKI (MK-3475-789 / KEYNOTE-789)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC non squamoso in stadio IV (AJCC (American Joint Committee on Cancer [sistema classificativo del Comitato americano congiunto sul cancro]) Versione 8 o versione attuale, come applicabile).
2. Presenza documentata di mutazione tumorale attivante di EGFR, nello specifico
DEL19 o L858R.
3. Progressione radiologica della malattia determinata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 dopo trattamento con una terapia a base di EGFR TKI:
    a) I partecipanti precedentemente trattati con un EGFR TKI di prima o seconda generazione (per es., erlotinib/afatinib/gefitinib) devono presentare assenza documentata confermata della mutazione EGFR T790M. Nota: per i partecipanti con malattia negativa per la mutazione EGFR T790M in base al test eseguito su campioni di plasma, la negatività della mutazione T790M dovrà essere confermata su biopsia tissutale prima dell’arruolamento/della conferma dell’eleggibilità.
    b) I partecipanti con positività confermata per la mutazione T790M acquisita dopo trattamento con un EGFR TKI di prima o seconda generazione (per es., erlotinib/afatinib/gefitinib) devono presentare fallimento del trattamento con il TKI osimertinib prima dell’arruolamento. Nota: la positività per la mutazione acquisita T790M deve essere documentata (con test eseguito su campioni di plasma o di biopsia tissutale) dopo la prima progressione della malattia, prima del trattamento con osimertinib.
    c) I partecipanti con precedente fallimento del trattamento con il TKI osimertinib somministrato come terapia di prima linea sono eleggibili a prescindere dallo stato della mutazione EGFR T790M.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dallo sperimentatore/dal servizio di radiologia del centro locale. Le lesioni localizzate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione.
5. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale archiviato o di una biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo (nessuna terapia antineoplastica dopo la biopsia) da una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
6. Età ≥18 anni alla data di firma del consenso informato.
7. Aspettativa di vita pari almeno a 3 mesi.
8. Stato di validità ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio ma prima della randomizzazione.
9. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire all’uso di metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
10. Una partecipante di sesso femminile è eleggibile alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando e accetti di attenersi alle indicazioni sui metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
11. Il partecipante fornisce consenso informato scritto per lo studio.
12. Funzionalità d’organo adeguata

Criteri di esclusione: 

1. NSCLC con istologia a predominanza di cellule squamose. I tumori misti verranno classificati in base al tipo cellulare predominante; se sono presenti elementi a piccole cellule, il partecipante non è eleggibile.
2. Ascite o versamento pleurico sintomatici. Un partecipante clinicamente stabile dopo trattamento per queste condizioni (compresa la toracentesi o la paracentesi terapeutica) è eleggibile.
3. Precedente terapia con un agente anti-PD-1 (programmed cell death-1 [proteina della morte programmata 1]), anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitore delle cellule T (per es., antigene 4 associato ai linfociti T citotossici [cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4], OX-40, CD137).
4. Precedente chemioterapia citotossica sistemica o trattamento con uno o più agenti sperimentali, esclusi gli EGFR TKI, per NSCLC metastatico.
Nota: il precedente trattamento con chemioterapia e/o radioterapia nell’ambito della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito a condizione che la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di NSCLC metastatico.
Nota: il partecipante che abbia subito un intervento chirurgico maggiore deve essersi adeguatamente ristabilito dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima di iniziare il trattamento dello studio.
Nota: la precedente esposizione a uno o più farmaci della medicina tradizionale è consentita a condizione che la terapia sia stata interrotta almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
5. Precedente radioterapia entro 2 settimane dall’avvio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non necessitare di corticosteroidi e non presentare polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) su malattia non del sistema nervoso centrale (SNC).
6. Ricevimento di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
7. Partecipazione in corso o pregressa a uno studio su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
8. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento in corso con terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
9. Presenza di un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.
Nota: i partecipanti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare, tumore vescicale superficiale o carcinoma in situ (per es., carcinoma mammario in situ, tumore cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa non saranno esclusi.
10. Metastasi attive note al SNC non sottoposte a trattamento e/o meningite carcinomatosa.
11. Ipersensibilità grave (grado ≥3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.
12. Sensibilità nota a qualsiasi componente di cisplatino, carboplatino o pemetrexed.
13. Malattia autoimmune in fase attiva che abbia richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni
14. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto l’uso di steroidi oppure polmonite in atto.
15. Infezione attiva con necessità di terapia sistemica.
16. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV).
17. Anamnesi nota di epatite B
18. Anamnesi nota di tubercolosi (TB; Bacillus tuberculosis) attiva.
19. Partecipante in stato di gravidanza o allattamento o che prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.

Numero di pazienti previsti: 

24

Trattamento sperimentale: 

Braccio 1: pembrolizumab (MK-3475) più pemetrexed più chemioterapia

Trattamento di controllo: 

Braccio 2: placebo di soluzione salina più pemetrexed più chemioterapia

Obiettivi primari dello studio: 

- Confrontare la PFS (progression-free survival [sopravvivenza libera da progressione]) in base alla revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1) delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo soluzione salina + chemioterapia.

- Confrontare l’OS (overall survival [sopravvivenza complessiva]) delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia.

Data di inizio dell'arruolamento: 14.12.2018

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Oncologia Toracica

Riferimento: Prof. Filippo De Marinis
Telefono: 0257489773
Email: filippo.demarinis@ieo.it

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO
Oncologia Polmonare

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello
Telefono: 0119026978
Email: silvia.novello@unito.it

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
Oncologia Medica

 

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM
Oncologia Medica

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA
Oncologia Medica per la Patologia Toracica

 

Presidio Ospedaliero San Vincenzo di Taormina
Contrada Sirina - 98039 Taormina - ME
Divisione Oncologia Medica

 

Azienda Ospedaliera Vincenzo Monaldi
Via Leonardo Bianchi 1 - 80131 Napoli - NA
UD di Day-Hospital Oncologico-Pneumologico

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-004188-11

Data di inserimento: 18.01.2019

Promotore

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello

Telefono: 0119026978

Email: silvia.novello@unito.it

Localita: Orbassano (To)

 

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