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Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di pemetrexed + chemioterapia a base di platino con o senza pembrolizumab (MK-3475) per pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule metastatico con mutazione EGFR e resistenza ai TKI (MK-3475-789 / KEYNOTE-789)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Tipologia del partecipante e caratteristiche della malattia
1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC non squamoso in stadio IV (AJCC (American Joint Committee on Cancer [sistema classificativo del Comitato americano congiunto sul cancro]) Versione 8 o versione attuale, come applicabile).
2. Presenza documentata di mutazione tumorale attivante di EGFR, nello specifico
DEL19 o L858R.
3. Progressione radiologica della malattia determinata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 dopo trattamento con una terapia a base di EGFR TKI:
    a) I partecipanti precedentemente trattati con un EGFR TKI di prima o seconda generazione (per es., erlotinib/afatinib/gefitinib) devono presentare assenza documentata confermata della mutazione EGFR T790M. Nota: per i partecipanti con malattia negativa per la mutazione EGFR T790M in base al test eseguito su campioni di plasma, la negatività della mutazione T790M dovrà essere confermata su biopsia tissutale prima dell’arruolamento/della conferma dell’eleggibilità.
    b) I partecipanti con positività confermata per la mutazione T790M acquisita dopo trattamento con un EGFR TKI di prima o seconda generazione (per es., erlotinib/afatinib/gefitinib) devono presentare fallimento del trattamento con il TKI osimertinib prima dell’arruolamento. Nota: la positività per la mutazione acquisita T790M deve essere documentata (con test eseguito su campioni di plasma o di biopsia tissutale) dopo la prima progressione della malattia, prima del trattamento con osimertinib.
    c) I partecipanti con precedente fallimento del trattamento con il TKI osimertinib somministrato come terapia di prima linea sono eleggibili a prescindere dallo stato della mutazione EGFR T790M.
Nota: il periodo di washout del trattamento con TKI per tutti i partecipanti è di 1 settimana o 2 emivite dopo l’ultima dose di trattamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
Nota: al fine di stabilire che il partecipante abbia sviluppato progressione radiologica secondo i criteri RECIST 1.1 dopo l’avvio del trattamento con EGFR TKI, il personale dello studio del centro deve aver esaminato immagini di qualità diagnostica relative ad almeno 2 date precedenti la sperimentazione. Il servizio di imaging centrale deve aver ricevuto queste scansioni e aver confermato che la loro qualità diagnostica è accettabile prima della randomizzazione in questa sperimentazione ai fini di una possibile analisi retrospettiva di tale criterio di eleggibilità. Il servizio centrale non confermerà l’eleggibilità prima della randomizzazione.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dallo sperimentatore/dal servizio di radiologia del centro locale. Le lesioni localizzate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione.
5. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale archiviato o di una biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo (nessuna terapia antineoplastica dopo la biopsia) da una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchetti di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (formalin-fixed, paraffin embedded, FFPE) sono preferibili rispetto ai vetrini. Le biopsie ottenute ex-novo sono preferibili rispetto al tessuto archiviato.
Nota: laddove il centro intenda inviare vetrini non colorati, si raccomanda vivamente che vengano allestite sezioni fresche e che l’invio al laboratorio di patologia avvenga entro 7 giorni dall’allestimento affinché i campioni vengano ricevuti entro 14 giorni dalla data di preparazione dei vetrini da parte del centro.
Dati demografici
6. Età ≥18 anni alla data di firma del consenso informato.
7. Aspettativa di vita pari almeno a 3 mesi.
8. Stato di validità ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio ma prima della randomizzazione.
Partecipanti di sesso maschile:
9. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire all’uso di metodi contraccettivi come descritto nella Sezione 10.3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
Partecipanti di sesso femminile:
10. Una partecipante di sesso femminile è eleggibile alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza (vedere Sezione 10.3 del protocollo), non stia allattando e soddisfi almeno una delle seguenti condizioni:
    a. non sia una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP) come da definizione fornita nell’Appendice 3 del protocollo dello studio;
OPPURE
    b. sia una WOCBP che accetta di attenersi alle indicazioni sui metodi contraccettivi di cui alla Sezione 10.3 del protocollo dello studio durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.
Consenso informato
11. Il partecipante fornisce consenso informato scritto per lo studio.
12. Funzionalità d’organo adeguata, come definita sotto. I campioni devono essere prelevati entro 10 giorni prima dell’avvio del trattamento dello studio.
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/μl
- Piastrine ≥100.000/μl
- Emoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l
-Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (al posto della creatinina o della ClCr può essere utilizzata anche la GFR): ≤1,5 × l’ULN OPPURE ≥30 ml/min per il partecipante con livelli di creatinina >1,5 × l’ULN istituzionale
- Bilirubina totale: ≤1,5 × l’ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ all’ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × l’ULN
- AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤2,5 × l’ULN
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT). Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 volte l’ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante e purché i valori del PT o dell’aPTT rientrino nel range terapeutico dell’utilizzo previsto degli anticoagulanti

Criteri di esclusione: 

Condizioni mediche
1. NSCLC con istologia a predominanza di cellule squamose. I tumori misti verranno classificati in base al tipo cellulare predominante; se sono presenti elementi a piccole cellule, il partecipante non è eleggibile.
2. Ascite o versamento pleurico sintomatici. Un partecipante clinicamente stabile dopo trattamento per queste condizioni (compresa la toracentesi o la paracentesi terapeutica) è eleggibile.
3. WOCBP con test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione (vedere la Sezione 10.3). In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero.
Nota: se sono trascorse 72 ore tra il test di gravidanza dello screening e la prima dose di trattamento dello studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (sulle urine o sul siero), il cui esito deve essere negativo affinché la partecipante possa iniziare a ricevere il farmaco dello studio.
Terapia precedente/concomitante
4. Precedente terapia con un agente anti-PD-1 (programmed cell death-1 [proteina della morte programmata 1]), anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitore delle cellule T (per es., antigene 4 associato ai linfociti T citotossici [cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4], OX-40, CD137).
5. Precedente chemioterapia citotossica sistemica o trattamento con uno o più agenti sperimentali, esclusi gli EGFR TKI, per NSCLC metastatico.
Nota: il precedente trattamento con chemioterapia e/o radioterapia nell’ambito della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito a condizione che la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di NSCLC metastatico.
Nota: il partecipante che abbia subito un intervento chirurgico maggiore deve essersi adeguatamente ristabilito dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima di iniziare il trattamento dello studio.
Nota: la precedente esposizione a uno o più farmaci della medicina tradizionale è consentita a condizione che la terapia sia stata interrotta almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
6. Precedente radioterapia entro 2 settimane dall’avvio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non necessitare di corticosteroidi e non presentare polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) su malattia non del sistema nervoso centrale (SNC).
7. Ricevimento di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Esempi di vaccini vivi comprendono, in modo non limitativo: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e vaccino tifoideo. I vaccini per l’influenza stagionale somministrati per iniezione in genere sono vaccini a virus uccisi e sono ammessi; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (per es., Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
Esperienza precedente/concomitante di partecipazione a uno studio clinico
8. Partecipazione in corso o pregressa a uno studio su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare a condizione che siano trascorse 4 settimane dall’ultima dose dell’agente sperimentale precedente.
Valutazioni diagnostiche
9. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento in corso con terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
10. Presenza di un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.
Nota: i partecipanti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare, tumore vescicale superficiale o carcinoma in situ (per es., carcinoma mammario in situ, tumore cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa non saranno esclusi.
11. Metastasi attive note al SNC non sottoposte a trattamento e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero, senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane in base a ripetute valutazioni di imaging (si noti che le valutazioni di imaging devono essere ripetute durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
12. Ipersensibilità grave (grado ≥3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.
13. Sensibilità nota a qualsiasi componente di cisplatino, carboplatino o pemetrexed.
14. Malattia autoimmune in fase attiva che abbia richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni (ovvero, con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (per es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto l’uso di steroidi oppure polmonite in atto.
16. Infezione attiva con necessità di terapia sistemica.
17. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV). Salvo se richiesto dall’autorità sanitaria locale, non è necessario eseguire il test per l’HIV.
18. Anamnesi nota di epatite B (definita come reattività all’antigene di superficie dell’epatite B [hepatitis B surface antigen, HBsAg] o rilevabilità dell’acido desossiribonucleico del virus dell’epatite B [hepatitis B virus deoxyribonucleic acid, HBV-DNA]) o infezione attiva nota da virus dell’epatite C (definita come rilevabilità [qualitativa] dell’acido ribonucleico del virus dell’epatite C [hepatitis C virus ribonucleic acid, HCV-RNA] o reattività agli anticorpi anti-HCV, se la ricerca dell’HCV RNA non rientra nello standard di cura [standard of care, SOC] locale).
Nota: salvo se richiesto dall’autorità sanitaria locale, non è necessario eseguire alcun test per l’epatite B e l’epatite C.
19. Anamnesi nota di tubercolosi (TB; Bacillus tuberculosis) attiva.
20. Anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello studio oppure far ritenere tale partecipazione non nel miglior interesse del soggetto, secondo l’opinione dello sperimentatore responsabile del trattamento.
21. Disturbo noto di natura psichiatrica o da abuso di sostanze che potrebbe interferire con l’osservanza dei requisiti dello studio.
Altri criteri di esclusione
22. Partecipante in stato di gravidanza o allattamento o che prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose degli agenti chemioterapici.

Schema di trattamento: 

Braccio 1: pembrolizumab 200 mg + pemetrexed 500 mg/m2 (con integrazione vitaminica) + carboplatino AUC (area under the curve [area sotto la curva]) 5 OPPURE cisplatino 75 mg/m2, tutti somministrati il Giorno 1 ogni 3 settimane (quaque 3 weeks, Q3W) per 4 cicli, seguiti da pembrolizumab 200 mg + pemetrexed 500 mg/m2 Q3W per un massimo di altri 31 cicli (fino a 35 cicli totali), seguiti da terapia di mantenimento con pemetrexed 500 mg/m2 Q3W fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Braccio 2: placebo di soluzione salina + pemetrexed 500 mg/m2 (con integrazione vitaminica) + carboplatino AUC 5 OPPURE cisplatino 75 mg/m2, tutti somministrati il Giorno 1 Q3W per 4 cicli, seguiti da placebo salino + pemetrexed 500 mg/m2 Q3W per un massimo di altri 31 cicli (fino a 35 cicli totali), seguiti da terapia di mantenimento con pemetrexed 500 mg/m2 Q3W fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Trattamento sperimentale: 

Braccio 1: pembrolizumab (MK-3475) più pemetrexed più carboplatino o cisplatino

Trattamento di controllo: 

Braccio 2: placebo di soluzione salina più pemetrexed più carboplatino o cisplatino

Obiettivi primari dello studio: 

- Confrontare la PFS (progression-free survival [sopravvivenza libera da progressione]) in base alla revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1) delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo soluzione salina + chemioterapia.

- Confrontare l’OS (overall survival [sopravvivenza complessiva]) delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confrontare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) in base alla BICR secondo i criteri RECIST 1.1 delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia.

- Confrontare la DOR (duration of response [durata della risposta]) delle combinazioni di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia.

- Confrontare le variazioni medie del punteggio relativo agli esiti riferiti dal paziente (patient reported outcomes, PRO) dal basale alle Settimane 12 e 27 relativi alla scala dello stato di salute globale e della qualità della vita tra pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia

- Confrontare il tempo al vero peggioramento (time to true deterioration, TTD) dei PRO nell’endpoint composito di tosse, dolore toracico o dispnea tra pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo di soluzione salina + chemioterapia.

- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di pembrolizumab + chemioterapia e placebo di soluzione salina + chemioterapia.

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Oncologia Toracica

Riferimento: Prof. Filippo De Marinis
Telefono: 0257489773
Email: filippo.demarinis@ieo.it

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO
Oncologia Polmonare

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello
Telefono: 0119026978
Email: silvia.novello@unito.it

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
Oncologia Medica

Riferimento: Dr.ssa Francesca Mazzoni
Telefono: 0557949648

 

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM
Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Giuseppe Tonini
Telefono: 06225411227
Email: g.tonini@unicampus.it

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA
Oncologia Medica per la Patologia Toracica

Riferimento: Dr. Domenico Galetta
Telefono: 0805555442
Email: galetta@oncologico.bari.it

 

Presidio Ospedaliero San Vincenzo di Taormina
Contrada Sirina - 98039 Taormina - ME
Divisione Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Francesco Ferraù
Email: ferrau@oncologiataormina.it

 

Azienda Ospedaliera Vincenzo Monaldi
Via Leonardo Bianchi 1 - 80131 Napoli - NA
UD di Day-Hospital Oncologico-Pneumologico

Riferimento: Dr. Francovito Piantedosi
Telefono: 0817064086
Email: franco.piantedosi@ospedalemonaldi.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-004188-11

Data di inserimento: 18.01.2019

Promotore

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello

Telefono: 0119026978

Email: silvia.novello@unito.it

Localita: Orbassano (To)

 

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