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Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daratumumab in Pediatric and Young Adult Participants Greater Than or Equal to (>=)1 and Less Than or Equal to (<=) 30 Years of Age With Relapsed/Refractory Precursor B-cell or T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoblastic Lymphoma - 54767414ALL2005 (Delphinus)

Studio Clinico

Patologia: Linfomi, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

Per essere arruolati nello studio, i potenziali soggetti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Età compresa fra ≥1 e ≤30 anni.
2. ALL o LL documentati, secondo quanto definito dai criteri sotto:
• Coorte cellule T:
     -ALL in prima recidiva o refrattaria a 1 precedente regime di induzione/consolidamento con ≥5% blasti nel midollo osseo ed età compresa fra 1 e 30 anni.
     -LL in prima recidiva o refrattario a 1 precedente regime di induzione/consolidamento, biopsia comprovata e con evidenza di malattia misurabile tramite criteri radiologici ed età compresa fra 1 e 30 anni
3. Stato di performance ≥70 secondo la scala Lansky (per soggetti di età <16 anni) o scala Karnofsky (per soggetti di età ≥16 anni)
4. Valori ematologici adeguati al Ciclo 1 Giorno 1 pre-dose, definiti come segue:
    a. emoglobina ≥ 7,5 g/dl (≥5 mmol/l; precedente trasfusione di globuli rossi [RBC] permessa)
    b. conta piastrinica ≥10 × 109/l (precedente trasfusione di piastrine permessa)
5. Funzione renale adeguata, definita come creatinina nel siero normale per l'età del soggetto o clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata con radioisotopo ≥70 ml/min/1,73 m2 prima dell’arruolamento
6. Funzione epatica adeguata prima dell’arruolamento, definita come segue:
a. livello di alanina aminotransaminasi ≤ 2,5 volte il limite superiore alla norma (ULN),
b. livello di aspartato aminotransaminasi ≤ 2,5 volte ULN e
c. bilirubina totale ≤2 volte ULN o livello di bilirubina diretta ≤2,0 volte ULN
7. Le donne in grado di concepire un figlio, (definito come postmenarca e sessualmente attiva fino a diventare post menopausa se non permanentemente sterile) devono impegnarsi ad astenersi in modo continuo dai rapporti eterosessuali o a usare 2 metodi contraccettivi efficaci in contemporanea durante il periodo di trattamento, durante una qualsiasi interruzione del dosaggio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di un qualsiasi componente del regime di trattamento. I metodi di sterilizzazione permanenti includono l’isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l’ ooforectomia bilaterale. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se intesa come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. I metodi contraccettivi devono comprendere una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, metodo ormonale [pillola contraccettiva, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] oppure vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (preservativo maschile in lattice o sintetico, diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, tranne se dovuta a isterectomia.
8. Durante lo studio e per i 12 mesi successivi all'ultima dose di un componente qualsiasi del regime di trattamento, le donne devono acconsentire a non donare ovuli (ovociti) a scopo di riproduzione assistita.
9. Gli uomini in età fertile e sessualmente attivi con donne potenzialmente in grado di concepire devono utilizzare sempre un preservativo in lattice o sintetico durante lo studio e per i 6 mesi successivi all'interruzione del trattamento sperimentale (anche dopo una vasectomia effettuata con successo).
10. Gli uomini potenzialmente in grado di concepire non devono donare lo sperma durante lo studio e per i 6 mesi successivi all'ultima dose di trattamento dello studio.
11. Il modulo di consenso informato (ICF) deve essere firmato da un rappresentante legale autorizzato o dal soggetto, se maggiorenne, a indicare l'avvenuta comprensione dello scopo dello studio e delle procedure necessarie, nonché la volontà di partecipare allo studio. Per gli adolescenti in grado di comprendere la natura dello studio è necessario l'assenso secondo gli standard specifici per Paese o per centro sperimentale.
12. Intenzione e capacità di conformarsi ai divieti e alle restrizioni specificati in questo protocollo.

Criteri di esclusione: 

I potenziali soggetti in possesso di uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:
1. Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche effettuato entro 3 mesi dallo screening.
2 Malattia acuta e attiva del trapianto contro l'ospite di qualsiasi grado o malattia cronica del trapianto contro l'ospite di grado 2 o superiore.
3. Immunosoppressione successiva al trapianto ematopoietico entro 1 mese dall'ingresso nello studio.
4. Una delle seguenti condizioni:
    a. Evidenza di dispnea a riposo o saturazione dell'ossigeno ≤94%.
    b. Noto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma incontrollato di qualsiasi classificazione. I soggetti che soffrono attualmente di asma intermittente controllato o asma persistente lieve controllato sono ammessi allo studio.
5. Sindrome di Down, leucemia mielomonocitica giovanile, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota che interessi il midollo osseo.
6. Precedente esposizione a daratumumab o ad altre terapie anti-CD38.
7. Precedente immunoterapia per il cancro (ad es. CAR-T, inotuzumab) nelle 4 settimane prima dell’arruolamento o assunzione di blinatumomab nelle 2 settimane prima dell’arruolamento.
8. Solo per i soggetti con ALL/LL a cellule T: una precedente esposizione cumulativa ad antraciclina non deve superare i 400 mg/m2 di doxorubicina o equivalenti (vedere Allegato 8 per le conversioni).
9. I soggetti che hanno:
• Sieropositività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Sieropositività per l’epatite B (definita come test positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg]). Soggetti con infezione risolta (soggetti HBsAg negativi ma positivi agli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B [anti-HBc] e/o agli anticorpi contro l’antigene di superficie dell’epatite B [anti-HBs]) devono essere valutati misurando in tempo reale i livelli di DNA del virus dell’epatite B tramite PCR. I soggetti con PCR positiva non potranno essere arruolati. ECCEZIONE: soggetti con evidenza sierica di vaccinazione contro il virus dell’epatite B (positività anti-HBs come unico marcatore sierico) e storia nota di vaccinazione contro il virus dell’epatite B, non devono essere valutati per i livelli di DNA del virus dell’epatite B tramite PCR.
• Sieropositività notaall'epatite C (tranne in presenza di risposta virologica sostenuta (SVR), definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
10. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo screening che mostra un intervallo QT al basale >470 msec o patologia cardiaca di grado 3 o superiore (secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI CTCAE], versione 4.03).
11. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza a mannitolo, glucocorticoide, , metotrexato, vincristina, , anticorpi monoclonali (per reazioni correlate all’infusione (IRR) non si parla di ipersensibilità) o proteine umane o relativi eccipienti (fare riferimento ai rispettivi foglietti illustrativi e all’Investigator’s Brochure), oppure sensibilità nota a prodotti di derivazione mammifera. Solo per i soggetti con ALL/LL a cellule T, note allergie a doxorubicina, citarabina, ciclofosfamide, o 6-mercaptopurine.
12. Assunzione di un farmaco sperimentale, vaccinazione con vaccini attenuati vivi o uso di un dispositivo medico sperimentale invasivo entro le 4 settimane precedenti alla prima somministrazione pianificata del farmaco sperimentale, o attualmente in trattamento in uno studio sperimentale.
13. Gravidanza o allattamento al seno in atto oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante l'arruolamento nello studio o nei 12 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose di un qualsiasi componente del regime di trattamento.
14. Intenzione di concepire un figlio durante l'arruolamento nel presente studio o entro i 6 mesi successivi all'ultima dose di un qualsiasi componente del regime di trattamento.
15. Condizione o patologia medica o psichiatrica concomitante (ad es., infezione sistemica attiva, diabete non controllato, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta), incline ad interferire con le procedure o i risultati dello studio oppure che, secondo lo sperimentatore, potrebbe costituire un rischio per la partecipazione a questo studio.
16. Intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti lo screening o mancata ripresa completa da un precedente intervento chirurgico oppure previsione di intervento chirurgico durante la partecipazione allo studio o nelle 2 settimane successive all'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.
Nota: i soggetti con procedure chirurgiche programmate da effettuarsi in anestesia locale possono partecipare.
17. Nota o presunta incapacità del soggetto di attenersi al protocollo di sperimentazione (ad es. a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico). Qualsiasi condizione del soggetto per cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del soggetto (ad es. ne comprometterebbe il benessere) o potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni richieste dal protocollo. Assunzione da parte del soggetto di farmaci vietati. Il soggetto non è affiliato a, oppure beneficiario di, una categoria di “Social Security”, secondo i requisiti normativi locali, se applicabile.
18. Soggetti con leucemia infantile (definiti come pazienti minori di 1 anno al momento della diagnosi iniziale).
Questi soggetti non saranno eleggibili per questo studio, anche se avranno compiuto più di 1 anno di età al momento della recidiva.

Schema di trattamento: 

I soggetti con ALL/LL a cellule T riceveranno fino a 2 cicli di terapia da 28 giorni. I soggetti che otterranno una risposta completa (CR) dovrebbero proseguire con un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche al di fuori dello studio.
    Il trattamento del Ciclo 1 consiste in daratumumab 16 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni settimana per 4 dosi, vincristina 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) somministrata per via endovenosa ogni settimana per 4 dosi, prednisone 40 mg/m2 somministrato per via orale ogni giorno per 28 giorni, doxorubicina 60 mg/m2 somministrata una volta per via endovenosa e peg asparaginasi 2500 U/m2 somministrata due volte per via endovenosa.

    Il trattamento del Ciclo 2 consiste in daratumumab 16 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni settimana per 4 dosi, ciclofosfamide 1 g/m2 somministrato una volta per via endovenosa, citarabina 75 mg/m2 somministrata per via endovenosa/sottocutanea per 8 dosi, 6 mercaptopurina 60 mg/m2 somministrata per via orale ogni giorno per 14 dosi e metotrexato 5 g/m2 somministrato una volta per via endovenosa.
I soggetti riceveranno anche un trattamento adattato in base all'età con metotrexato intratecale (per soggetti senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale [CNS]) o metotrexato-idrocortisone-citarabina intratecale (per soggetti con coinvolgimento del CNS).

Trattamento sperimentale: 

Daratumumab somministrato per via intravenosa (Dara-IV) in associazione con vincristina, prednisone, doxorubicina, peg-asparaginasi, ciclofosfamide, citarabina, 6-mercaptoputina e metotrexato.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario è valutare l'efficacia di daratumumab in aggiunta alla chemioterapia standard in pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta (ALL) a cellule B e nella leucemia linfoblastica acuta a cellule T, di tipo recidivante o refrattario, mediante misura del tasso di risposta completa (CR).

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari comprendono i seguenti:
• Valutare l'efficacia di daratumumab, in aggiunta alla chemioterapia standard, compresi tasso di risposta globale (ORR), sopravvivenza senza recidiva (RFS), sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS) in soggetti pediatrici e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta /a cellule B e T, nonché la percentuale di malattia minima residua in soggetti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B e T
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di daratumumab, in aggiunta alla chemioterapia standard, in soggetti pediatrici con ALL a cellule B e T
• Valutare la farmacocinetica (PK) di daratumumab in soggetti pediatrici con ALL a cellule B e T
• Valutare l'immunogenicità di daratumumab in soggetti pediatrici con ALL a cellule B e T
• Valutare la concentrazione di daratumumab nel liquido cerebrospinale (CSF).

Note generali: 

Il braccio di trattamento a cellule B è stato chiuso ad ottobre 2019.

Data di inizio dell'arruolamento: 08.05.2018

Data di fine dell'arruolamento: 07.10.2021

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Giannina Gaslini
Largo G. Gaslini 5 - 16148 Genova - GE
Ematologia pediatrica - Dipartimento Ematologico-Oncologico

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB
Clinica Pediatrica - Fondazione MBBM

 

Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino
Piazza Polonia 94 - 10126 Torino - TO
S.C. Oncoematologia pediatrica

 

Centro Italia

Ospedale Pediatrico Bambin Gesù
Piazza Sant Onofrio 4 - 00165 Roma - RM
Dipartimento Onco-Ematologia Pediatrica e Medicina Trasfusionale

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-003377-34

Data di inserimento: 12.05.2021

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Ospedale Bambino Gesù - Dipartimento Onco-Ematologia Pediatrica e Medicina Trasfusionale, Roma

Riferimento: Dr. Non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Roma

 

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