TED14856: Studio di fase 1/2 per la valutazione della sicurezza, efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica di SAR439859, somministrato per via orale in mono-terapia e successivamente, in combinazione con palbociclib, in donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea

Criteri di inclusione: 

• Le pazienti devono essere donne in età post-menopausale definita da uno dei seguenti criteri:
  a. Donne di età > 60 anni
  b. Donne di età ≤ 60 anni:
  con cessazione spontanea del ciclo mestruale in > 12 mesi precedenti la registrazione, in assenza di chemioterapia, tamoxifene e toremifene; oppure, con cessazione del ciclo mestruale per durata di ≤ 12 mesi o secondaria a isterectomia E un livello di ormone follicolo stimolante (follicle stimulating hormone, FSH) rientrante nell’intervallo postmenopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/l, se l’intervallo istituzionale non è disponibile) prima della registrazione;
  oppure, che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva, ma che hanno interrotto tale trattamento E presentano un livello di FSH rientrante nell’intervallo post-menopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/l, se l’intervallo istituzionale non è disponibile) prima della registrazione;
  oppure, che presentano uno stato post-ovariectomia bilaterale;
  oppure, in pre-menopausa in trattamento con un analogo dell’ormone stimolante il rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) da almeno 6 mesi (da proseguire durante il trattamento dello studio).
• Le pazienti con comprovata diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma mammario con evidenza di malattia localmente avanzata non sottoponibile a radioterapia o intervento chirurgico con intento curativo, non operabile e/o metastatica.
• Il tumore primario o qualsiasi sito metastatico deve essere ER-positivo (colorazione di cellule tumorali tramite immunoistochimica [immunohistochemistry, IHC] > 1% o punteggio Allred ≥ 3 tramite IHC).
• Il tumore primario o qualsiasi sito metastatico deve essere privo di sovraespressione di HER2 alla rilevazione mediante IHC (0, 1+) o risultare negativo al test di ibridazione in situ in base a un numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali per cellula in fluorescenza single probe o un numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali per cellula in fluorescenza dual-probe con un rapporto del cromosoma 17 (CEP17) < 2 secondo le linee guida locali dell’American Society of Clinical Oncology [Società americana di oncologia]).
• La precedente chemioterapia per malattia avanzata/metastatica è consentita:
  - Le pazienti devono avere ricevuto non più di 3 regimi chemioterapici precedenti nella Parte A (incremento della dose, in monoterapia).
  - Le pazienti devono avere ricevuto non più di 1 regime chemioterapico precedente nelle Parti B, C e D (espansione della dose, in monoterapia e incremento ed espansione della dose, in combinazione con palbociclib).
• Le pazienti devono avere ricevuto almeno 6 mesi di precedente terapia endocrina per il carcinoma mammario avanzato.
• Età ≥ 18 anni.
• Lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• La paziente è in grado di comprendere il consenso informato e rispettare il protocollo e ha firmato il modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF) prima di qualsiasi studio (procedure o valutazioni di screening specifiche).
• Solo Parte B
  Per le pazienti che acconsentono a sottoporsi a biopsie accoppiate (prima del trattamento e durante il trattamento): per campioni al basale, è possibile utilizzare blocchetti di campioni bioptici fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) archiviati (negli ultimi 3 mesi prima dell’inizio del trattamento dello studio); tuttavia, saranno prelevati preferibilmente nuovi campioni bioptici dal tumore primario o ricorrente o da metastasi. Si raccomanda di prelevare la biopsia alla fine del Ciclo 2 nello stesso punto della biopsia al basale, ogni qualvolta sia possibile e tumore accessibile per una biopsia durante il trattamento.

Criteri di esclusione: 

• Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group,) ≥ 2.
• Malattia concomitante significativa, inclusa una condizione psichiatrica che, secondo il parere dello Sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe influire negativamente sulla partecipazione della paziente allo studio.
• Anamnesi medica in corso o disturbi gastrointestinali che potrebbero compromettere l’assorbimento di SAR439859 e/o palbociclib. Pazienti non in grado di deglutire normalmente e di assumere capsule. Prevedibile scarsa compliance al trattamento orale.
• Qualsiasi neoplasia maligna correlata a infezione da virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV) o epatite virale irrisolta.
• Pazienti con un’aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
• A giudizio dello Sperimentatore, pazienti non idonee alla partecipazione, a prescindere dal motivo, incluse condizioni mediche o cliniche, oppure pazienti potenzialmente a rischio di mancata compliance alle procedure dello studio (ossia, mancata volontà e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di somministrazione del farmaco, gli esami di laboratorio, altre procedure e restrizioni dello studio).
• Intervento di chirurgia maggiore entro le 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio.
• Paziente affetta da qualsiasi altro tumore. Tuttavia, sono ammessi carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare o carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o qualsiasi altro tumore da cui la paziente sia libera da malattia da > 3 anni.
• La paziente sia lo Sperimentatore o qualsiasi Co-sperimentatore, assistente alla ricerca, farmacista, coordinatore dello studio, altro membro del personale dello studio o una familiare dei soggetti di cui sopra direttamente coinvolti nella conduzione del protocollo.
• Pazienti con note metastasi cerebrali, carcinomatosi leptomeningea e/o compressione di midollo spinale. Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente sottoposte a resezione totale o irradiate sono idonee, a condizione che non sia stata osservata alcuna progressione o recidiva entro le 4 settimane di trattamento.
• Pazienti con noti disturbi endometriali, tra cui evidenza di iperplasia endometriale, sanguinamento uterino disfunzionale o cisti ovariche.
• Trattamento con agenti antitumorali (tra cui farmaci sperimentali) meno di 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio (meno di 4 settimane, se gli agenti antitumorali erano anticorpi).
• Precedente trattamento con un altro inibitore selettivo della down-regulation dell’ER (selective ER down-regulator, SERD) (eccetto fulvestrant); tuttavia, il trattamento precedente con fulvestrant come ultima terapia prima dell’arruolamento non è consentito
• Funzione ematologica inadeguata, compresi i neutrofili < 1,5 x 109/l; conta piastrinica < 100 x 109/l.
• Tempo di protrombina (prothrombin time, PT): rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) > 1,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o entro l’intervallo terapeutico, se riceve terapia anticoagulante che influirebbe sul PT/INR.
• Funzione renale inadeguata con creatinina sierica ≥ 1,5 volte l’ULN o compresa tra 1,0 e 1,5 volte l’ULN con clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min, come stimata utilizzando l’equazione breve della formula per la modifica della dieta nella malattia renale (Appendice G).
• Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte l’ULN. Un livello di fosfatasi alcalina (alkaline phosphatase, ALP) fino al Grado 2 sarebbe accettabile solo se correlato alla presenza di metastasi ossee e/o epatiche, a giudizio dello Sperimentatore. Bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN.
• Pazienti affette da malattia di Gilbert.
• Mancata risoluzione di qualsiasi pregressa tossicità correlata al trattamento inferiore al Grado 2, ad eccezione dell’alopecia secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi dell’Istituto nazionale dei tumori (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) v4.03.
• Trattamento con atazanavir, lopinavir (agenti antivirali), ketoconazolo (antimicotico) e quercetina (antiossidante) e trattamento con substrati della P-gp (dabigatran, digossina, fexofenadina), meno di 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione a seconda di quale periodo sia più lungo.
• a. Nelle Parti A, C e D, il trattamento con potenti e moderati induttori del CYP3A entro le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione a seconda di quale periodo sia più lungo (vedere Appendice E).
  b. Solo nella Parte B, in pazienti con prelievo di campioni per l’analisi PK completa: trattamento con potenti e moderati inibitori del CYP3A entro le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione a seconda di quale periodo sia più lungo (vedere
  Appendice E) per le pazienti sottoposte a valutazione del potenziale effetto di induzione/inibizione di SAR439859 sul citocromo P450 (CYP) 3A.

Solo nelle Parti C e D:

• Precedente terapia con qualsiasi inibitore selettivo4/6 delle chinasi ciclino-dipendente (cyclindependent kinase, CDK)
• Trattamento con potenti o moderati induttori del CYP3A o poyenti inibitori di CYP3A entro le 2 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio o 5 emivite di eliminazione a seconda di quale periodo sia più lungo (vedere Appendice E).
• Condizioni mediche richiedenti la somministrazione concomitante di farmaci con un ristretto indice terapeutico metabolizzati dal CYP3A e per cui non possa essere considerata una riduzione della dose (vedere Appendice F).

Numero di pazienti previsti: 

12

Trattamento sperimentale: 

• SAR439859 in monoterapia
  - Parte A: incremento della dose
  - Parte B: espansione della coorte
• SAR439859 + palbociclib
  - Parte C: incremento della dose
  - Parte D: espansione della coorte

Trattamento di controllo: 

/

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’attività antitumorale utilizzando il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 alla RD di SAR439859 somministrata come monoterapia (Parte A e B), quindi in combinazione con palbociclib (Parte C e D) in donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo.

Data di inizio dell'arruolamento: 20.04.2019

Periodo previsto di arruolamento: 10

Data di fine dell'arruolamento: 20.04.2020

Centri partecipanti

Nord Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-000690-36

Data di inserimento: 29.04.2019

Promotore

Sanofi

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Riferimento: Dr. Luca Gianni

Telefono: 0226436529

Email: gianni.luca@hsr.it

Localita: Milano