The MERCURY trial - Window-of-opportunity study of chemo-immunotherapy in patients with resectable Merck Cell Carcinoma prior to surgery.

Studio Clinico

Patologia: Tumori neuroendocrini

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

Verranno considerati eleggibili nello studio i pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Firma del consenso informato.
2. Età maggiore o pari a 18 anni.
3. ECOG performance status 0 o 1.
4. Diagnosi confermata istologicamente di MCC candidabile a trattamento chirurgico radicale secondo quanto definito dalla pratica clinica locale e istituzionale, in seguito a valutazione in mabito multidisciplinare. I pazienti dovranno avere una malattia classificata come:
    a. Stadio IIA-IIB-III (in accordo con il sistema di stadiazione AJCC, ottava edizione)
    b. Recidiva di malattia locale/regionale dopo chirurgia primaria, in caso di malattia totale ≥ 1 cm di diametro suscettibile di chirurgia a intendo radicale.
Nota: pazieni con malattia linfonodale a primitività sconosciuta (in assenza di un sito cutaneo primario riconosciuto dopo una valutazione diagnostica/stadiativa completa comprendente TC torace/addome, visita dermatologica e 18F-FDG PET) possono essere arruolati e saranno considerati di stadio III.
5. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale (se raccolto entro tre mesi dall'arruolamento nello studio) o di avere un tumore suscettibile di prelievo bioptico (da effettuare prima dell'avvio del trattamento).
Sono accettate biopsie sia escissionali che incisionali o core-biopsy. Non sono consentiti prelievi ottenuti da agoaspirati.
6. Non abbiano ricevuto alcun trattamento sistemico o radioterapico precedente.
7. presentino una funzione midollare adeguata allo screening, in particolare:
    - Piastrine ≥ 100 x 109/L; Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; Emoglobina ≥ 9.0 g/dL.
8. Presentino adeguata funzione renale al momento dello screening, caratterizzata da creatinina ≤ 1.5 x limite superiore di norma (upper limit of normal, ULN) OPPURE una clearance della creatinina misurata direttamente o calcolata mediante la formula di Cockroft-Gault ≥ 60 mL/min per soggetti che riceveranno cisplatino o ≥ 50 mL/min nei soggetti che riceveranno carboplatino.
9. Presentino adeguata funzione epatica allo screening, in particolare:
    - Bilirubina totale ≤ 1.5 x ULN and < 2 mg/dL (Nota: sono ammessi pazienti con bilirubina totale ≥ 1.5 x ULN e bilirubina coniugata ≤ ULN o  < 40% della bilirubina totale); AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) < 2.5 x ULN.
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti all'assunzione di adeguate misure precauzionali per evitare la procreazione (con una certezza di almeno il 99%) dal momento dello screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposti a non donare sperma durante questo periodo. Il clinico deve indicare al paziente i metodi anticoncezionali efficaci fino al 99% nel prevenire una gravidanza e deve verificarne la piena comprensione.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su sangue al momento dello screening e prima della prima dose al giorno 1 e devono prendere adeguate precauzioni per evitare una gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dal momento dello screening fino a 180 giorni dopo la somministrazione dei farmaci in studio. l clinico deve indicare alla paziente i metodi anticoncezionali efficaci fino al 99% nel prevenire una gravidanza e deve verificarne la piena comprensione.
12. Le pazienti di sesso femminile non in età fertile (ad es. sterili per isterectomia e/o ooforectomia bilaterale o in amenorrea ≥ 12 mesi o almeno di 50 anni di età) sono eleggibili.
13. Presentino compliance alle visite previste dal protocollo, al piano terapeutico, agli esami di laboratorio e ad altre procedure previste dallo studio.

Criteri di esclusione: 

Sono esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti caratteristiche:

1. Precedentemente sottoposti a terapia sistemica per MCC, sia chemioterapia che immunoterapia con anti-PD-1 o anti-PD-L1.
2. Tumore primitivo o metastasi linfonodali che non presentano un sicuro piano di clivaggio dall'arteria carotide, dalla base del cranio o dal rachide cervicale.
3. Sottoposti a trattamento con antitumorali, radioterapia o inclusione in un altro studio clinico nei 28 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco sperimentale in studio.
4. Metastasi a distanza (in qualunque sito).
5. Storia di altra neoplasia maligna che sia in progressione o richieda un trattamento attivo o storia di altra neoplasia nei due anni precedenti all'entrata nello studio ad eccezione dei carcinomi basocellulari o squamocellulari della cute curabili, di tumori superficiali della vescica, di neoplasie prostatiche intraepiteliali, del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori non invasivi o indolenti.
6. Alterata funzione cardiovascolare o malattie cardiache clinicamente significative.
7. Storia di patologia autoimmune, incluse ma non limitate a: miastenia gravis, miositi, epatiti autoimmuni, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD), trombosi vascolari associate alla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guilaain-Barré, sclerosi multipla, vasculiti, glomerulonefriti. Nota: Soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumano una dose stabile di ormone tiroideo possono essere inclusi nello studio. Soggetti con diabete mellito di titpo I (DM1) con un regime stabile di insulina, pazienti con vitiligine o psoriasi che non richieda un trattamento sistemico, sono considerati eleggibili.
8. Storia di malattie croniche (ad es. BPCO) che richiedano un trattamento immunosoppressivo cronico con un dosaggio equivalente o superiore a 10 mg di prednisone.
9. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva in fase attiva.
10. Storia di trapianto d'organo, incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
11. Storia o riscontro di qualunque condizione, terapia o alterazione di laboratorio che possa interferire con la partecipazione del paziente alo studio o sconsigliarla, secondo il parere dello sperimentatore.
12. Epatite B in fase attiva (HBsAg positivo) o epatite C. I pazienti che sono guariti da un'infezione da HBV (definiti dalla presenza di anticorpi anti-HBc e dall'assenza di HBsAg) possono essere inclusi nello studio.
Pazienti con positività per anticorpi anti-HCV sono eleggibili solo in caso di PCR negativa per HCV-RNA.
13. Infezioni da HIV non controllata. I pazienti HIV positivi sono arruolabili se la conta dei linfociti CD4+ è maggiore o pari a 300 cellule per µl. la carica virale dell'HIV deve essere non rilevabile con i test standard e il paziente deve essere compliante al trattamento antiretrovirale.
14. Infezioni attive che richiedano una terapia sistemica o un antibiotico ad uso sitemico nei 10 giorni precedenti al giorno 1 del ciclo 1.
15. Vaccini vivi attenuati entro 28 giorni e per una durata di 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco sperimentale sono proibiti.
16. Ipersensibilità a derivati del platino, etoposide o qualunque eccipiente che non possa essere controllata con i trattamenti standard (ad es. antistaminici o corticosteroidi).
17. Allergia o ipersensibilità a qualunque componente della formulazione del farmaco in studio.
18. Donne incinta o che stiano allattando.

Numero di pazienti previsti: 

36

Schema di trattamento: 

Relifanlimab 500 mg ev giorno 1
Cisplatino (raccomandato) 25 mg/mq ev giorno 1,2 o Carboplatino AUC4 ev giorno 1 (in pazienti unfit o in cui sia controindicato il Cisplatino)
Etoposide 100 mg/mq ev giorno 1,2,3.

Trattamento sperimentale: 

Relifanlimab, Cisplatino/Carboplatino, Etoposide.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l'attività di un unico ciclo di terapia preoperatoria con retifanlimab associato a chemioterapia a base di platino ed etoposide, misurata in termini di risposta patologica completa (pCR).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Verificare la sicurezza e la tollerabilità del regime dell'unico ciclo di chemio-immunoterapia preoperatorio in studio e descrivere la morbidità legata alle procedure chirurgiche successive.
- Verificare l'impatto del regime di chemio-immunoterapia preoperatorio in studio sulla qualità di vita del paziente.
- Eseguire un profilo tissutale dei campioni prelevati prima e dopo il trattamento per scoprire cambiamenti trascrizionali/del microambiente tumorale/immunologici indotti dal regime di chemio-immunoterapia preoperatorio.
- Valutare i cambiamenti nella risposta immunitaria sistemica indotti dal regime di chemio-immunoterapia preoperatrio in studio.
- Effettuare un sequenziamento ultra-deep del DNA tumorale circolante (ctDNA) con l'esecuzione di biopsie liquide per analizzare la clearance del ctDNA, la presenza o meno di malattia minima residua rilevabile e i meccanismi di resistenza al trattamento mediante modelli matematici/computazionali.
- Valutare l'associazione tra il Merkel cell polyomavirus e l'espressione degli immuno-checkpoint (incluso il PD-L1) con l'attività del regime di chemio-immunoterapia preoperatoria in studio.
- Idenrtificare la correlazione tra il carico mutazionale del tumore (Tumor Mutational Burden - TMB) e l'attività del regime di chemio-immmunoterapia preoperatoria in studio.
- Identificare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) raggiunta con il regime di chemio-immmunoterapia preoperatoria in studio seguito dal trattamento standard.
- Identificare la sopravvivenza globale (OS) raggiunta con il regime di chemio-immmunoterapia preoperatoria in studio seguito dal trattamento standard.

Data di inizio dell'arruolamento: 19.01.2023

Periodo previsto di arruolamento: 24 mesi di arruolamento + 24 mesi di follow-up

Data di fine dell'arruolamento: 30.01.2025

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-000601-27

Data di inserimento: 05.05.2023

Promotore

Fondazione GONO Onlus

Email: mercury.study@istitutotumori.mi.it

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr.ssa Federica Morano

Telefono: 0223903842

Email: federica.morano@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano