Trattamento di induzione e mantenimento con inibitore di PARP e immunoterapia nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) HPV-negativo - PRIME H&N

Studio Clinico

Patologia: Tumori della testa e del collo

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante, Mantenimento

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di entrambi i sessi, età ≥18 anni:
2. Consenso informato scritto firmato;
3. Carcinoma a cellule squamose primario p16-negativo provato istologicamente, della cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo. Lo stato di p16 sarà valutato come marker surrogato per l'infezione da HPV solo per i tumori orofaringei. Lo stato di p16 verrà valutato utilizzando il test istologico CINtec p16 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) con colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa in almeno il 70% delle cellule utilizzate come punto di riferimento per la positività.
4. Stadio clinico III-IV (M0) secondo l'VIII edizione del sistema di stadiazione AJCC; L'HNSCC ricorrente/metastatico o l'HNSCC precedentemente trattato con terapie locali o sistemiche non sono ammissibili per questo studio.
5. Performance status ECOG 0-1;
6. Disponibilità di tessuto tumorale fresco tramite biopsia e fornito a scopo di studio;
7. Disponibilità a fornire campioni di sangue e saliva a fini di studio;
8. Assenza di una seconda neoplasia (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma in situ della cervice, della vescica, dello stomaco, dell'esofago, del colon, della cervice uterina o del seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell’ingresso in studio e nessuna terapia aggiuntiva sia richiesta durante il periodo dello studio;
9. Il paziente ha un'adeguata funzione di organo e midollo (conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500, emoglobina ≥ 9,0 grammi/decilitro (g/dL), conta piastrinica ≥ 100.000, bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, AST / SGOT e ALT / SPGT ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale dell’intervallo di normalità, albumina ≥ 2,0 g / dL, creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale dell’intervallo di normalità, la clearance della creatinina ≥ 60 millilitri al minuto (mL / min) secondo la formula di Cockroft-Gault o secondo metodo standard istituzionale locale);
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire il farmaco in studio;
11. Il paziente deve accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
12. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore dalla prima dose del trattamento in studio se in età fertile e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, oppure deve essere in età non fertile. La non fertilità è definita come segue (per motivi diversi da quelli medici):
    - ≥45 anni e non ha avuto mestruazioni per> 1 anno
    - Le pazienti che sono state amenorreiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ooforectomia, devono presentare un valore di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione dello screening
    - Post-isterectomia, ooforectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ooforectomia documentata devono essere confermate con le cartelle cliniche della procedura effettiva o confermate da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il paziente deve essere disposto a utilizzare un metodo di barriera adeguato durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio. Vedere la Sezione 3.3 del protocollo per un elenco di metodi contraccettivi accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti sorgente del centro. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita dal paziente.
13. La paziente deve accettare di non allattare al seno durante lo studio o fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
14. Il partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere la Sezione 3.3 del protocollo per un elenco di metodi accettabili di contraccezione) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita dal paziente;
15. I partecipanti devono essere in grado di comprendere le procedure di studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: 

1. Il paziente ha una malattia ricorrente / metastatica;
2. Il paziente presenta malattia localmente avanzata non suscettibile di chirurgia con intento curativo;
3. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento locale o sistemico per HNSCC;
4. Paziente con HNSCC positivo per p16 / HPV;
5. Paziente con carcinoma sinonasale, nasale o rinofaringeo;
6. Paziente con SCC ai linfonodi del collo con sito tumorale primario sconosciuto;
7. Il paziente non deve essere arruolato contemporaneamente in uno studio clinico interventistico;
8. Il paziente non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo e il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto chirurgico;
9. Il paziente non deve aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente investigativo, a seconda di quale sia la più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo;
10. Il paziente ha avuto una radioterapia che comprendeva > 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del Giorno 1 della terapia del protocollo;
11. I pazienti non devono avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib e TSR-042;
12. Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo;
13. Il paziente non deve aver ricevuto fattori stimolanti i precursori ematici (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane che precedono l’inizio della terapia del protocollo;
14. Il paziente ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia note di grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che siano durate > 4 settimane e correlate al trattamento più recente;
15. I pazienti non devono avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA);
16. Il paziente non deve presentare un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e non controllata. A titolo esemplificativo: aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che vieti di ottenere il consenso informato;
17. Il paziente non deve avere metastasi cerebrali o leptomeningee note, sintomatiche;
18. Paziente con esperienza di evento avverso di grado 3 immuno-correlato con immunoterapia precedente, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative;
19. Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o ha ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima di iniziare la terapia di protocollo;
20. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro;
21. Soggetti con precedenti tumori maligni (tranne i tumori cutanei non melanoma e i seguenti tumori in situ: vescica, dello stomaco, esofageo, colon, endometriale, cervicale / displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio;
22. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un trigger esterno, possono essere arruolati;
23. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone giornaliero equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e trattamenti sostitutivi con steroidi nell'insufficienza surrenalica con > 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva;
24. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
25. Disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo;
26. Infezione da epatite B attiva nota (definita come presenza di HBsAg e / o DNA di HBV), infezione da epatite C attiva (definita come presenza di RNA da Hep C) e / o virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV). I pazienti con HIV che hanno un normale conteggio di CD4 (≥ 200) e una carica virale non rilevabile non sono esclusi;
27. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono usare adeguate misure di contraccezione durante il corso dello studio fino a 180 giorni dall’ultima dose di farmaco dello studio;
28. Condizione medica nota che, secondo il parere dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza;
29. Storia o evidenze attuali di qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio;
30. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio della terapia di protocollo.

Numero di pazienti previsti: 

49

Schema di trattamento: 

Per tutta la popolazione di pazienti:
- Niraparib 200 mg / die: dal giorno -49 al giorno -21;
- Dostarlimab 500 mg iv: giorno -49 e giorno -28;

Valutazione clinica al giorno -21. Se nessuna evidenza di progressione della malattia:
- Niraparib 200 mg / die: dal giorno -21 al giorno -7;
- Dostarlimab 500 mg iv: giorno -7;
- Chirurgia (margine originale) al giorno 0 (± 3 giorni);
- (Chemio)radioterapia postoperatoria standard (secondo il referto patologico);
- Mantenimento Niraparib, 200 mg / die per 6 mesi;
- Mantenimento TSR-042, 500 mg iv q3W per i primi quattro cicli e 1000 mg iv Q6W in seguito per 3 mesi.

Trattamento sperimentale: 

Niraparib, Dostarlimab (TSR-042)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l'attività e la sicurezza della combinazione in studio nel HNSCC.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare la sopravvivenza libera da malattia dell'intero trattamento
- Valutare il ruolo predittivo dell'espressione genomica, dell'infiltrato immunitario, della valutazione di PD-L1 (mediante CPS) e delle caratteristiche radiomiche al basale in relazione alla risposta alla terapia di induzione e alla DFS (sopravvivenza libera da malattia)
- Valutare i cambiamenti nell'espressione genica e negli infiltrati immunitari nei campioni di tumore e nei biomarcatori salivari immuno-relati e correlarli con la risposta patologica dopo la terapia di induzione.

Periodo previsto di arruolamento: 18 mesi

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-004875-38

Data di inserimento: 14.02.2022

Promotore

Fondazione GONO Onlus

Principal Investigator ITALIA

ASST Spedali Civili, Brescia

Riferimento: Prof. Vittorio Ferrari

Telefono: 0303995260

Email: drvittorio.ferrari@gmail.com

Localita: Brescia