VS-6766-301 - Studio di fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta la terapia di combinazione con avutometinib più defactinib rispetto al trattamento scelto dallo sperimentatore in pazienti affette da carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC) ricorrente (RAMP-301).

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Età ≥ 18 anni
2. Carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC) istologicamente documentato (ovarico, di Falloppio, peritoneale). (Un adeguato tessuto tumorale deve essere disponibile per la conferma centralizzata di LGSOC. Se il paziente non dispone di un adeguato tessuto tumorale archiviato o se il tumore archiviato è stato ottenuto più di 5 anni dal consenso informato, sarà necessario un campione di tumore fresco per confermare l'idoneità.
3. Stato mutazionale documentato di KRAS ottenuto mediante un test diagnostico approvato.
4. Candidabile al trattamento con almeno uno dei trattamenti scelti dallo sperimentatore (ad esempio, doxorubicina liposomiale pegilata, paclitaxel, topotecan, letrozolo, anastrozolo) come determinato dallo sperimentatore, data l'anamnesi, i trattamenti precedenti, la disponibilità, le controindicazioni e le precauzioni e l'approvazione a livello di un determinato paese e altri fattori rilevanti.
5. Progressione documentata (radiografica o clinica) o recidiva di LGSOC dopo almeno un regime chemioterapico a base di platino. I trattamenti e le terapie precedenti consentiti includono:
    a. Una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica (Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia [FIGO] stadio II-IV) può consistere in chemioterapia somministrata con o senza bevacizumab, con o senza terapia di mantenimento; o terapia ormonale.
    b. Una precedente linea di trattamento con un inibitore MEK e/o RAF è consentita solo se c'è stato un precedente beneficio clinico (risposta obiettiva o malattia stabile ≥ 6 mesi) e non è stata ricevuta entro 6 mesi dalla firma del consenso informato.
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
7. (ECOG) ≤ 1.
8. Adeguata funzione degli organi (sia funzione ematologica, funzionalità epatica, funzionalità renale, adeguata anticoagulazione, adeguata funzionalità cardiaca).
9. Intervallo QTc al basale ≤ 460 ms utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: Il criterio non si applica ai pazienti con un blocco di branca destro o sinistro.
10. Adeguatamente recuperato (grado ≤ 1 mediante CTCAE v 5.0) da qualsiasi tossicità correlata a precedenti trattamenti ad eccezione dell'alopecia o dell'ipotiroidismo.
11. Per i pazienti con potenziale riproduttivo, un test di gravidanza su siero negativo ([β-hCG]) non più di 7 giorni prima della randomizzazione.
12. Per i pazienti in età riproduttiva, conferma sull'uso di un metodo anticoncezionale altamente efficace (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) durante la sperimentazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
13. Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure di studio.

Criteri di esclusione: 

1. Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento in studio.
2. Carcinoma ovarico di alto grado coesistente o un'altra istologia; LGSOC insieme a tumore sieroso borderline è consentito.
3. Precedente trattamento con avutometinib, defactinib o altri inibitori della FAK.
4. Storia di precedenti tumori maligni con recidiva < 3 anni dal momento dell'arruolamento. Possono essere inclusi pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle e carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per ≥ 1 anno dal completamento della terapia appropriata.
5. Infezione nota da virus dell'epatite B, dell'epatite C o dell'immunodeficienza umana attiva e/o che richiede terapia.
6. Candidati appropriati per un intervento chirurgico di debulking ottimale, secondo l'opinione del loro medico curante.
7. Chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), chirurgia minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana (7 giorni) dalla prima dose dell'intervento in studio.
8. Uso attuale del warfarin. I pazienti in trattamento con warfarin per trombosi venosa profonda/embolia polmonare possono essere idonei se la loro terapia con warfarin può essere convertita in eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti (DOAC).
9. Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione medica), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmacologica con avutometinib e/o defactinib entro 5 emivite (se nota) o 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio, tra cui:
    a. Forti inibitori o induttori del CYP3A4.
    b. Forti inibitori o induttori del CYP2C9.
    c. Forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp).
    d. Forti inibitori o induttori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).
10. Metastasi leptomeningee o cerebrali note o compressione del midollo spinale.
11. Una malattia della pelle attiva che ha richiesto una terapia sistemica entro un anno dalla firma del consenso informato.
12. Storia di rabdomiolisi significativa dal punto di vista medico.
13. Tossicità gravi ritenute correlate a una precedente esposizione a MEK o RAF che si qualificano come criteri di interruzione nel presente studio.
14. Episodio di ostruzione intestinale sintomatica correlata o non correlata alla malattia di base, entro 3 mesi dalla firma del consenso informato.
15. Paracentesi entro 4 settimane dalla firma del consenso informato.
16. Disturbi oculari specifici concomitanti:
    a. Storia di glaucoma, storia di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato.
    b. Anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile che è considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mmHg misurata mediante tonometria o altre patologie oculari significative, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    c. Disturbi corneali attivi o cronici, visivamente significativi, altre condizioni oculari attive che richiedono una terapia continua o malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci. Esempi di disturbi corneali visivamente significativi includono la degenerazione corneale, la cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare. I disturbi corneali visivamente significativi NON includono secchezza oculare, blefarite ed erosioni corneali non complicate.
17. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, precedente storia di cardiopatia di classe III/IV (New York Heart Association), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave broncopneumopatia ostruttiva.
18. Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg.
19. Anamnesi medica attiva o pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite, inclusa ILD/polmonite indotta da farmaci o da radiazioni, fibrosi polmonare o sindrome da distress respiratorio adulto (ARDS).
20. Infezione attiva e incontrollata (batterica, virale o fungina) che richiede una terapia sistemica.
21. Incapacità di deglutire farmaci per via orale o alterato assorbimento gastrointestinale a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
22. Anamnesi di ipersensibilità agli agenti attivi o a uno qualsiasi degli ingredienti eccipienti presenti in avutometinib, defactinib o in una qualsiasi dei trattamenti previsti.
23. Gravidanza o allattamento.
24. Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, porrebbe il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.

Numero di pazienti previsti: 

60

Schema di trattamento: 

Le partecipanti del Braccio 1 riceveranno 3,2 mg di avutometinib somministrato sotto forma di capsula da assumere per bocca due volte alla settimana. Riceveranno anche 200 mg di defactinib somministrato sotto forma di compressa da assumere per bocca due volte al giorno entro 30 minuti dal pasto. I trattamenti saranno somministrati per 21 giorni con sospensione di 7 giorni in un ciclo di 28 giorni (4 settimane).
Le partecipanti del Braccio 2 riceveranno 1 dei 5 trattamenti indicati di seguito:
  - doxorubicina liposomiale pegilata: 40 mg/m2 somministrati come infusione endovenosa una volta ogni 28 giorni.
  - paclitaxel: 80 mg/m2 somministrati mediante infusione endovenosa una volta alla settimana (3 settimane di trattamento, 1 settimana di sospensione in un ciclo di 28 giorni).
  - topotecan: 4 mg/m2 somministrati mediante infusione endovenosa una volta alla settimana (3 settimane di trattamento, 1 settimana di sospensione in un ciclo di 28 giorni).
  - anastrozolo: 1 mg assunto per via orale una volta al giorno.
  - letrozolo: 2,5 mg per via orale una volta al giorno.

Crossover dopo progressione dal Braccio 2:
  - Dose di avutometinib di 3,2 mg, PO, BIW (ad esempio, lunedì/giovedì, martedì/venerdì o mercoledì/sabato) con o senza cibo. Il trattamento durerà 21 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, in ogni ciclo di 28 giorni (4 settimane).
  - Dose di defactinib di 200 mg, PO, BID entro 30 minuti dal pasto. Il trattamento durerà 21 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, in ogni ciclo di 28 giorni (4 settimane).

Trattamento sperimentale: 

Avutometinib e defactinib

Trattamento di controllo: 

Doxorubicina liposomiale pegilata, Paclitaxel, Topotecan, Letrozolo, Anastrozolo.

Obiettivi primari dello studio: 

Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) della combinazione di avutometinib più defactinib rispetto alla scelta del trattamento dello sperimentatore (ICT) nei pazienti con LGSOC ricorrente.

Obiettivi secondari dello studio: 

Descrivere l’efficacia e la durata del trattamento con avutometinib e defactinib rispetto ai trattamenti standard di cura per LGSOC. Comprendere la sicurezza di avutometinib e defactinib rispetto ai trattamenti standard di cura per LGSOC.
Misurare la quantità di avutometinib, defactinib e dei composti correlati ai 2 farmaci dello studio nel sangue in momenti diversi (questa valutazione è chiamata farmacocinetica o PK).
Comprendere in che modo il trattamento con avutometinib e defactinib influisca sulla qualità della vita delle partecipanti rispetto ai trattamenti standard di cura utilizzati per LGSOC.

Data di inizio dell'arruolamento: 11.07.2024

Periodo previsto di arruolamento: 14 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 31.10.2025

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-508204-38-00 - NCT06072781

Data di inserimento: 05.12.2024

Promotore

Verastem, Inc.

CRO

Catalyst Clinical Research Europe Ltd

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof.ssa Nicoletta Colombo

Telefono: 0257489543

Email: nicoletta.colombo@ieo.it

Localita: Milano