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WO42758 - Studio umbrella di fase I/Ib, internazionale, multicentrico e in aperto volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di terapie a bersaglio molecolare in sottopopolazioni di pazienti con tumore del colon-retto metastatico (INTRINSIC)

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, I B

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

Per essere arruolati in qualsiasi braccio di trattamento, i pazienti dovranno soddisfare i seguenti criteri di inclusione. Per risultare idonei all’arruolamento, i pazienti dovranno inoltre soddisfare i criteri di idoneità specifici di almeno un braccio di trattamento attualmente aperto all’arruolamento stesso.

Criteri di inclusione per l’analisi di idoneità dei biomarcatori

Per l’analisi di idoneità dei biomarcatori, i pazienti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Sottoscrizione del modulo di consenso informato al test NGS di idoneità dei biomarcatori.
  • Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
  • Referto integrale dei risultati del test precedente (se disponibili) che non soddisfa i criteri di screening.

Criteri di inclusione per lo screening

Per accedere allo studio, i pazienti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Per i pazienti con stato dei biomarcatori positivo: sottoscrizione del modulo di consenso informato al test NGS di idoneità dei biomarcatori e sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico del braccio di trattamento.
  • Idoneità dei biomarcatori (secondo la definizione specifica dei bracci di trattamento) determinata con un test validato presso un laboratorio diagnostico con certificazione CAP/CLIA o accreditamento analogo basata su:

Un risultato ottenuto in un test effettuato in precedenza e la disponibilità di un referto integrale dei risultati del test

OPPURE

Il risultato del test di idoneità dei biomarcatori basato sul sangue FoundationOne Liquid CDx generato prima o durante lo screening o in caso di riarruolamento dopo l’interruzione del trattamento prima di iniziare una nuova terapia antitumorale.

  • Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
  • Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a ≤ 1
  • Aspettativa di vita ≥ 3 mesi secondo quanto stabilito dallo sperimentatore.
  • Adenocarcinoma con origine nel colon o nel retto confermato dall’esame istologico.
  • Malattia metastatica (in stadio IV secondo il sistema dell’American Joint Committee on Cancer, versione 7).
  • Terapie precedenti per malattia metastatica: vedere la relativa appendice specifica del braccio di trattamento; i criteri riguardanti le terapie precedenti possono infatti variare tra un braccio di trattamento e l’altro.
  • Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il parere dello sperimentatore.
  • Malattia misurabile (almeno una lesione bersaglio) in base ai criteri RECIST v1.1.

Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se dalla radioterapia è stata documentata progressione di malattia in quella sede in modo inequivocabile.

  • Disponibilità di un campione di tessuto conservato per la ricerca esplorativa sui biomarcatori.

In mancanza di tale campione, il paziente potrà essere ritenuto idoneo previo confronto con il Medical Monitor.

  • Adeguata funzionalità ematologica e d’organo nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio, secondo quanto definito di seguito:
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μl senza il supporto di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 x 109/l (2500/ml).
  • Conta linfocitaria ≥ 0,5 x 109/l (500/ml).
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μl.
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl.

Per soddisfare questo criterio, i pazienti non dovranno essersi sottoposti a trasfusioni nelle 2 settimane precedenti lo screening.

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 volte l’ULN in caso di malattia di Gilbert).
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl o 28 g/l.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte l’ULN con la seguente eccezione:

I pazienti con metastasi epatiche documentate potranno presentare livelli di AST e/o ALT ≤ 5,0 volte l’ULN.

  • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte l’ULN con la seguente eccezione:

Pazienti con metastasi epatiche od ossee documentate: ALP ≤ 5,0 volte l’ULN.

  • Clearance della creatinina ³ 50 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5 volte l’ULN.
  • Per i pazienti non sottoposti a trattamento anticoagulante: international normalized ratio (INR) ≤ 1,5 volte l’ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte l’ULN.

 Oltre ai suddetti criteri di inclusione, per essere arruolati in un braccio di trattamento dello studio, i pazienti dovranno soddisfare tutti i criteri di inclusione specifici di tale braccio. Questi criteri potrebbero essere più rigorosi, come specificato nelle sezioni che seguono relative ai singoli bracci di trattamento.

Criteri di esclusione: 

I pazienti che soddisferanno uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere allo studio in nessun braccio di trattamento:

  • Partecipazione o arruolamento in corso in un’altra sperimentazione clinica interventistica.
  • Qualsiasi trattamento antitumorale sistemico nelle 2 settimane o nelle 5 emivite (a seconda del periodo di durata inferiore) precedenti l’inizio del trattamento in studio.
  • Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.

N.B.: per il riarruolamento in un braccio di trattamento diverso dopo l’interruzione del trattamento in studio, lo sperimentatore e il Medical Monitor discuteranno il timepoint (Giorno 1 del Ciclo 1) per l’inizio del trattamento in studio, che potrebbe essere inferiore a 28 giorni dalla somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio precedente.

  • Gravidanza o allattamento oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio.
  • Per le donne in età fertile:

Test di gravidanza sul siero negativo nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.

Consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi come illustrato nei criteri di esclusione specifici dei bracci di trattamento.

  • Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione del seme, come illustrato nei criteri di esclusione specifici dei bracci di trattamento.

Anamnesi positiva per o presenza concomitante di condizione medica o anomalia grave negli esami clinici di laboratorio che, secondo il parere dello sperimentatore, impedisca al paziente di partecipare allo studio e portarlo a termine in sicurezza o confonda l’interpretabilità dei dati dello studio.

  • Infezione severa nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, tra cui, a titolo esemplificativo, ricovero in ospedale per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa, oppure qualsiasi infezione attiva che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza dei pazienti.
  • Recupero incompleto da interventi chirurgici precedenti l’inizio del trattamento in studio che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia del trattamento in studio.
  • Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che necessitano di ricorrenti procedure di drenaggio (una volta al mese o più frequenti).

È ammesso l’uso di un catetere permanente (per es. PleurX®).

  • Dolore non controllato correlato al tumore.

All’ingresso nello studio, i pazienti necessitanti di antidolorifici dovranno essere in trattamento con un regime stabile. Le lesioni sintomatiche (per es. metastasi ossee o che determinano la compressione dei nervi) candidabili a radioterapia palliativa dovranno essere trattate prima dell’arruolamento. I pazienti dovranno essersi ripresi dagli effetti della radioterapia. Non è previsto alcun periodo minimo di recupero.

Per le lesioni metastatiche asintomatiche che potrebbero verosimilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile in caso di ulteriore crescita (per es. metastasi epidurali non attualmente associate a compressione del midollo spinale), occorrerà valutare la possibilità, ove opportuno, di ricorrere a una terapia loco-regionale prima dell’arruolamento.

  • Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > ULN).
  • Epatopatia clinicamente significativa e attiva, tra cui epatite virale o di altra natura, abuso corrente di alcol o cirrosi.
  • Infezione da HIV nota.

I centri dovranno includere un test dell’HIV durante lo screening, secondo quanto consentito dalle normative locali.

  • Metastasi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva.

I pazienti con metastasi dell’SNC pregresse trattate saranno ritenuti idonei a condizione che vengano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 al di fuori dell’SNC.
  • Anamnesi negativa per emorragia intracranica o del midollo spinale.
  • Metastasi limitate al cervelletto o alla regione sovratentoriale (assenza cioè di metastasi a carico di mesencefalo, ponte, bulbo o midollo spinale).
  • Nessuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta contro l’SNC e l’indagine radiologica cerebrale di screening.
  • Nessuna radioterapia stereotassica o panencefalica rispettivamente nei 7 e nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.
  • Nessuna attuale necessità di terapia a base di corticosteroidi per malattia a carico dell’SNC.
  • Se il paziente è sottoposto a una terapia anticonvulsivante, la dose sarà ritenuta stabile.
  • Anamnesi positiva per malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa.
  • Anamnesi positiva per neoplasia maligna diversa dal CRC nei 2 anni precedenti lo screening, eccetto per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni >90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, tumore localizzato della prostata, carcinoma duttale in situ o tumore uterino in stadio I.
  • Qualsiasi altra malattia, tossicità non risolta derivante da terapie precedenti, disfunzione metabolica, obiettività o referto di laboratorio che controindichi l’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che possa esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
  • Necessità di trattamento con un medicinale che controindichi l’uso di uno qualsiasi dei trattamenti in studio, che possa interferire con il trattamento programmato, che influisca sull’aderenza del paziente o che esponga il paziente a un rischio più elevato di complicanze correlate al trattamento.

 Oltre ai suddetti criteri di esclusione, per essere arruolati in un braccio di trattamento dello studio, i pazienti non dovranno soddisfare nessuno dei criteri di esclusione specifici di tale braccio. Questi criteri potrebbero essere più rigorosi, come specificato nelle sezioni che seguono relative ai singoli bracci di trattamento.

Trattamento sperimentale: 

inavolisib

Trattamento di controllo: 

Avastin, tiragolumab, Tecentriq, Cetuximab

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI

Riferimento: Prof. Salvatore Siena
Email: oncologia@ospedaleniguarda.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
Oncologia 1

Riferimento: Dr.ssa Sara Lonardi
Telefono: 0498215910
Email: sara.lonardi@iov.veneto.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-001207-33

Data di inserimento: 04.03.2022

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Riferimento: Prof. Salvatore Siena

Telefono: 800638638

Email: oncologia@ospedaleniguarda.it

Localita: Milano

 

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