WO44263 - studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di Inavolisib in associazione a Phesgo rispetto al placebo in associazione a Phesgo come terapia di mantenimento dopo una terapia di induzione di prima linea in partecipanti con tumore mammario localmente avanzato o metastatico, HER2-positivo, con mutazione di PIK3CA.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Mantenimento

Criteri di inclusione: 

• Modulo di consenso informato firmato
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Se di sesso femminile, le persone devono soddisfare almeno una delle seguenti definizioni: Postmenopausa, come definito da almeno uno dei seguenti criteri:
    – Età ≥ 60 anni
    – Età < 60 anni e 12 mesi di amenorrea più ormone follicolo-stimolante (FSH) e livelli plasmatici o sierici di estradiolo (E2) entro l'intervallo postmenopausale secondo la valutazione del laboratorio locale in assenza di pillole contraccettive orali, terapia ormonale sostitutiva o rilascio di gonadotropine agonista ormonale o antagonista
    – Ovariectomia bilaterale documentata (≥ 14 giorni prima del primo trattamento il Giorno 1 del Ciclo 1 e recupero al basale)
• Premenopausa o perimenopausa sono definite come donne che non soddisfano i criteri per la postmenopausa.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore
• Performance Status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adenocarcinoma della mammella istologicamente o citologicamente confermato e documentato con malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di resezione curativa.
• Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati dal tumore primario o dai siti metastatici per valutare l'idoneità del biomarcatore. È preferibile che il campione provenga dal tessuto tumorale raccolto e disponibile più di recente e, quando possibile, da una recidiva o sede metastatica della malattia. Solo i partecipanti che non dispongono di campioni di tessuto che soddisfano i requisiti di ammissibilità possono sottoporsi a biopsia durante lo screening dei biomarcatori.
• Conferma dell'idoneità del biomarcatore HER2 sulla base di risultati validi da test centrali del tessuto tumorale che documentano la positività HER2. I risultati dei test locali non sono accettabili per la determinazione dell'idoneità del biomarcatore HER2.
Lo stato HER2-positivo sarà determinato sulla base dell'analisi di una lesione primaria o metastatica e definito come 3+ dall'immunoistochimica (IHC) o positivo dall'amplificazione di HER2 per ISH con un rapporto ≥ 2 per il numero di copie del gene HER2 rispetto al numero di segnali per le copie del cromosoma 17. I partecipanti saranno idonei a condizione che almeno un test HER2 (IHC o ISH) dia un risultato positivo.
I test centrali per determinare la positività HER2 sono i test Dako HercepTestTM IHC e/o HER2 IQFISH pharmDxTM IVD validati clinicamente per il carcinoma mammario.
• Conferma dell'idoneità del biomarcatore di mutazione PIK3CA sulla base di risultati validi da test centralizzati del tessuto tumorale che documentano lo stato del tumore con mutazione PIK3CA. I risultati dei test locali non sono accettabili per la determinazione dell'idoneità del biomarcatore della mutazione PIK3CA.
Il test centrale per l'identificazione delle mutazioni PIK3CA idonee è il saggio sperimentale Roche cobas PIK3CA Mutation PCR, validato analiticamente per identificare le partecipanti con carcinoma mammario i cui tumori ospitano queste mutazioni sulla base del DNA isolato dal tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) tessuto.
Le mutazioni PIK3CA idonee determinate dal saggio PCR sono le seguenti:
    – H1047L/R/Y
    – E545A/D/G/K
    – Q546E/K/L/R
    – E542K
    – C420R – R88Q
    – N345K – M1043I
    – G1049R
• Carcinoma mammario documentato HR-positivo (ER+ e/o PR+) o HR-negativo secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al. 2020) sulla base della valutazione locale del campione di tessuto tumorale più recente (preferito) o archiviato. Il tumore HR-positivo è ER-positivo e/o positivo per il recettore del progesterone, definito come ≥1% delle cellule tumorali colorate positivamente per il rispettivo recettore.
• Intervallo libero da malattia dal completamento del trattamento sistemico non ormonale adiuvante o neoadiuvante alla recidiva di ≥ 6 mesi
• Almeno una lesione misurabile e/o una malattia non misurabile valutabile secondo RECIST versione 1.1
• Partecipanti che ricevono la terapia di induzione prima dell'arruolamento nello studio: le valutazioni basali del tumore devono soddisfare i criteri elencati nella Sezione 4.1.2.
• I partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:
    – Avere una malattia misurabile al di fuori del SNC
    - Non richiedono trattamento locale (ad es. intervento chirurgico, radioterapia) o corticosteroidi alla randomizzazione
    – Non si è verificata progressione del sistema nervoso centrale durante la terapia di induzione o 4 settimane dopo il completamento della radioterapia (se applicabile) – La randomizzazione è pianificata 4 settimane dopo il completamento della radioterapia (se somministrata)
    – La malattia del sistema nervoso centrale è asintomatica o controllata con farmaci antiepilettici – Non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
• LVEF di almeno il 50% misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA)
• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo prima dell'inizio del trattamento in studio, definita come segue:
    – Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/µL) senza granulociti
supporto del fattore stimolante le colonie e con un'eccezione:
Partecipanti con neutropenia etnica benigna: ANC ≥ 1,3⋅ 109 /L
(1300 cellule/∝L)
    – Emoglobina ≥ 9 g/dL
    – Conta piastrinica ≥ 100.000/µL
    – Glicemia a digiuno < 126 mg/dL [<7,0 mmol/L] e HbA1C < 6,4% [<46 mmol/mol]
Per i partecipanti con glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dL [≥ 5,5 mmol/L] (ovvero, soglia per pre-diabete) al basale, raccomandare cambiamenti dello stile di vita secondo le linee guida dell'American Diabetes Association; cioè, consigli dietetici (ad esempio, piccoli pasti frequenti, basso contenuto di carboidrati, alto contenuto di fibre, assunzione bilanciata di carboidrati nel corso della giornata, tre piccoli pasti e due piccoli spuntini invece di un pasto abbondante) ed esercizio fisico.
La consultazione con un endocrinologo o un diabetologo è altamente consigliato.
    – Bilirubina totale ≤ 1,5⋅ limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 ⋅ULN se malattia di Gilbert)
    – Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL o 25 g/L
    – AST e ALT ≤2,5⋅ULN con la seguente eccezione:
- I partecipanti con metastasi epatiche documentate possono avere AST e/o ALT ≤ 5,0 ⋅ULN
    – ALP ≤ 2.5⋅ULN con la seguente eccezione:
I partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate possono avere ALP ≤ 5,0 ⋅ULN
    – Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft‑Gault
(140 anni)⋅(peso in kg)⋅(0,85 se femmina)
72⋅(creatinina sierica in mg/dL)
     – INR < 1,5 ⋅ULN e aPTT < 1,5 ⋅ULN
Per i partecipanti che richiedono una terapia anticoagulante con warfarin o agenti simili (come gli antagonisti della vitamina K), è richiesto un INR stabile compreso tra 2 e 3.
Se è necessaria l'anticoagulazione per una valvola cardiaca protesica, è consentito un INR stabile tra 2,5 e 3,5.
Per i partecipanti che ricevono eparina, è richiesto PTT (o aPTT) compreso tra 1,5 ⋅ e 2,5 ⋅ULN.
• Capacità, a giudizio dello sperimentatore, e disponibilità a rispettare tutte le procedure relative allo studio, incluso il completamento degli esiti riportati dal paziente
• Test per l'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e anticorpo totale per l'epatite B (HBcAb) negativo allo screening
• Test dell'anticorpo totale dell'epatite B (HBcAb) negativo allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo (secondo la definizione del laboratorio locale) allo screening
Il test HBV DNA deve essere eseguito per le persone che hanno un test HBsAg negativo e un test HBcAb positivo.
• Test per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o un test per gli anticorpi per l'HCV positivo seguito da un test per l'RNA dell'HCV negativo allo screening
Il test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito per le persone che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione e accettare di astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:
Le partecipanti di sesso femminile devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo la dose finale di Phesgo e per almeno 60 giorni dopo la dose finale di inavolisib.
Una partecipante di sesso femminile è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una partecipante di sesso femminile con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.
Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile e i dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.
• Per i partecipanti di sesso maschile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accettare di astenersi dal donare lo sperma, come definito di seguito:
Con una partner femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di Phesgo e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di inavolisib. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
Con una partner donna incinta, i partecipanti maschi devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 98 giorni dopo la dose finale di inavolisib o la dose finale di 7 mesi di Phesgo per evitare di esporre qualsiasi embrione o feto. I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, le informazioni sull'attendibilità dell'astinenza saranno descritte nel modulo di consenso informato locale.

Criteri di esclusione: 

I potenziali partecipanti sono esclusi sia dalla terapia di induzione che da quella di mantenimento dello studio se si applica uno dei seguenti criteri:
• Trattamento precedente nel contesto localmente avanzato o metastatico con qualsiasi inibitore di PI3K, AKT o mTOR o qualsiasi agente il cui meccanismo d'azione è quello di inibire la via PI3K‑AKT‑mTOR.
• Qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica non ormonale per carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico prima dell'inizio della terapia di induzione
• Progressione della malattia entro 6 mesi dalla somministrazione di qualsiasi terapia mirata a HER2
• Diabete di tipo 2 che richiede un trattamento sistemico in corso al momento dell'ingresso nello studio; o qualsiasi storia di diabete di tipo 1
• Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale
• Anamnesi o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) o diarrea cronica
I partecipanti che attualmente ricevono immunosoppressori (ad es. Sulfasalazine) sono considerati affetti da malattia attiva e pertanto non sono idonei
• Malattia epatica clinicamente significativa e attiva, inclusa grave compromissione epatica (classe Child-Pugh B o C), epatite virale attiva o altra epatite (ad es.
• Anamnesi di o disfunzione cardiovascolare clinicamente significativa attiva, inclusi i seguenti:
    – Ipertensione attuale incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o angina instabile
    - Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    - Storia di angina pectoris o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
    – Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o insufficienza cardiaca congestizia che richiede farmaci
    – Grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati
    – Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia > 470 ms (per le donne) e > 450 ms (per gli uomini) dimostrata da almeno due ECG a distanza di oltre 30 minuti, o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile o QT lungo sindrome
    - Storia di declino della LVEF al di sotto del 40% durante o dopo un precedente trattamento con trastuzumab come determinato da ECHO o MUGA
• Fabbisogno di ossigeno supplementare giornaliero
• Malattia polmonare attiva sintomatica, inclusa polmonite o malattia polmonare interstiziale
• Qualsiasi storia di malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti ogni 2 settimane o più frequentemente
Possono essere consentiti cateteri pleurici o addominali a permanenza, a condizione che il partecipante si sia adeguatamente ripreso dalla procedura, sia emodinamicamente stabile e sintomaticamente migliorato
• Qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante (ad es. Cataratta o retinopatia diabetica) che, a parere dello sperimentatore, richiederebbe un intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio per prevenire o trattare la perdita della vista che potrebbe derivare da tale condizione
• Condizioni infiammatorie attive (ad es. uveite o vitrite) o infettive (ad es. congiuntivite, cheratite, sclerite o endoftalmite) in uno dei due occhi o anamnesi di uveite idiopatica o autoimmune in uno dei due occhi
• Infezione grave che richiede antibiotici EV entro 7 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1
• Partecipanti con infezione da HIV nota (il test HIV di screening deve essere eseguito come consentito dalle normative locali), che hanno:
    – Conta delle cellule CD4+T (CD4 +) < 350 cellule/∝L e/o
    – Una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
• Malattia sistemica grave e non controllata in atto (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare, metabolica o infettiva clinicamente significativa) o qualsiasi altra malattia, disfunzione polmonare attiva o non controllata, disfunzione metabolica, riscontro di esame fisico o riscontro di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che può influenzare l'interpretazione dei risultati o che rende il partecipante ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Terapia cronica con corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori o immunosoppressori per una malattia cronica.
Inavolisib può essere somministrato dopo aver ridotto con successo la titolazione del corticosteroide a < 10 mg/die di prednisone equivalente.
• Storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del tumore oggetto di indagine in questo studio e tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I. Il monitor medico può essere consultato se necessario.
• Storia di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline – Doxorubicina > 360 mg/m2
    – Doxorubicina liposomiale >500 mg/m2
    – Epirubicina > 720 mg/m2
    – Mitoxantrone >120 mg/m2
    – Idarubicina > 90 mg/m2
Nota: se è stata utilizzata un'altra antraciclina o più di una antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 360 mg/m2 di doxorubicina.
• Trattamento con chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica come terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Precedente radioterapia a > 25% del midollo osseo o trapianto di cellule staminali emopoietiche o midollo osseo
• Allergia o ipersensibilità a componenti o eccipienti delle formulazioni inavolisib, placebo o Phesgo
• Anamnesi di precedente tossicità significativa correlata a trastuzumab o pertuzumab che ha richiesto l'interruzione del trattamento
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale che possono essere considerate un rischio per la sicurezza del partecipante secondo il giudizio dello sperimentatore
• Procedura chirurgica maggiore, o lesione traumatica significativa, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio
Qualora fosse necessario un intervento chirurgico durante lo studio, ai partecipanti dovrebbe essere consentito di riprendersi per un minimo di 14 giorni prima del successivo trattamento con Phesgo. Il posizionamento di un dispositivo di accesso venoso centrale impiantabile (ad es. Port‑a‑Cath) non è considerato un intervento chirurgico importante.
• Interventi chirurgici minori <7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
I partecipanti devono essersi sufficientemente ripresi dall'intervento chirurgico, compresa un'adeguata guarigione della ferita.
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 7 mesi dall'ultima dose di Phesgo
Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipazione concomitante a qualsiasi altra sperimentazione clinica terapeutica.

Trattamento sperimentale: 

Inavolisib/Phesgo

Trattamento di controllo: 

Placebo plus Phesgo

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-502046-28-00 - NCT05894239

Data di inserimento: 30.04.2024

Data di aggiornamento: 17.04.2026

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

Telefono: 00000

Email: na@na.it

Localita: NA