209809 - Studio di Fase 1, in aperto, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica di GSK3745417 per via endovenosa e per determinare la dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D) e il regime di trattamento in partecipanti con neoplasie mieloidi maligne recidivanti o refrattarie comprese leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica ad alto rischio (HR-MDS).

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1,

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

I partecipanti sono eleggibili per l’inclusione in questo studio se si applicano tutti i seguenti criteri:
1. Età ≥18 anni e ≤75 anni al momento della firma del consenso informato per l’aumento progressivo della dose ed età >18 anni al momento della firma del consenso informato per l’espansione della dose.
2. Partecipanti in grado di dare il proprio consenso informato firmato che include l’aderenza ai requisiti e alle restrizioni indicate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
3. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 1.
4. I partecipanti affetti da AML/MDS ad alto rischio sono eleggibili per la partecipazione alla Parte 1 e alla Parte 2 se presentano:
    - Una diagnosi di AML in base ai criteri 2016 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Association -WHO) (Arber, 2016) con malattia recidivante o refrattaria e non eleggibili per o che hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard.
    - Partecipanti affetti da MDS ad alto rischio o alto/molto altro in base ai criteri revisionati IPSS [IPSS-R] [Greenberg] (limitatamente alla Parte 1) che hanno presentato recidiva o refrattarietà alla precedente terapia con agente ipometilante.
5. Adeguata funzionalità d’organo:
    - Conta dei globuli Bianchi (assoluta) ≤25,000/µL (sia allo screening che prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1) (l’idrossiurea è consentita per ridurre la conta dei globuli bianchi prima dello screening). Idrossiurea e leucoaferesi possono essere utilizzati prima e durante tutto lo studio per controllare la conta dei globuli bianchi
    - PT/INR e PTT in pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici ≤1.5 x ULN
    - PT/INR e PTT in pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici Entro il range terapeutico inteso dell’anticoagulante
    - Bilirubina totale ≤1.5 x ULN - Per partecipanti con sindrome di Gilbert (solo se bilirubina diretta ≤35%)
    - ALT ≤2.5 x ULN - eGFR secondo CKD-EPI ≥50mL/min/1.73m2
    - TSH1 WNL - Frazione di eiezione ≥ limite inferiore di normalità (Lower Limit of Normal - LLN) (minimo di 50%)
6. I partecipanti con un’anamnesi pregressa di trapianto di cellule staminali (autologhe e/o allogeniche) sono ammessi se:
    • Non presentano nessun segno o sintomo clinico di malattia del trapianto verso l'ospite (oltre a GVHD di Grado 1 (<25% della superficie cutanea interessata) e il partecipante non è più sottoposto ad alcuna immunosoppressione sistemica. (Nota: gli steroidi topici per la GVHD cutanea G1 sono consentiti durante lo studio)
7. Partecipanti che acconsentono ad attenersi ai requisiti relativi alla contraccezione specifici per genere elencati qui di seguito:
    • Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se non sono in stato di gravidanza o allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
    o La partecipante non è una donna in età fertile (Woman of Childbearing Potenziale - WOCBP), o
    o È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all'anno), con una bassa dipendenza dall'utente durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e acconsente a non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio.
    o Una WOCBP deve avere un test di gravidanza ad elevata sensibilità negativo (urina o siero) come richiesto dalle normative locali) entro 7 giorni prima della prima dose di intervento in studio. Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo.
    o Ulteriori requisiti per i test di gravidanza durante e dopo il trattamento in studio saranno descritti nel protocollo.
    o Lo sperimentatore è responsabile di riesaminare l’anamnesi medica, l’anamnesi mestruale e la storia dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna in gravidanza precoce non rilevata.
    • I partecipanti di sesso maschile e le WOCBP che assumono idrossiurea durante lo studio devono seguire le indicazioni contraccettive nelle informazioni sulla prescrizione dell'idrossiurea.

Criteri di esclusione: 

1. Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (fusione APML o t(15;17) PML-RARA). Sono esclusi i pazienti con malattia bifenotipica   
2. Coinvolgimento o disturbo attivo del sistema nervoso centrale (SNC): 
    a. I partecipanti con un’anamnesi di malattia del SNC possono entrare nello studio se hanno precedentemente ricevuto una terapia appropriata ed è stata documentata la remissione del SNC e non vi sono sintomi/progressione e non sono in corso terapie per il controllo dei sintomi per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. Nota: in assenza di sintomi del SNC, non è richiesta una puntura lombare per l'ingresso nello studio.                                                                               
    b. Disturbo del SNC attivo, come convulsioni, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, a meno che non sia considerata stabile e ben controllata con il trattamento in corso. 
3. Complicanze gravi e potenzialmente fatali della leucemia (sepsi, emorragia).                                                                         
4. Partecipanti con malattia extramidollare come unica sede della AML.                                                                                     
5. Infezione attiva grave o non controllata, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana o presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o test positivo per gli anticorpi dell'epatite C allo screening. Nota: i partecipanti con anticorpi positivi per l'epatite C a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati solo se si ottiene una reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite C confermatoria negativa (o un test comparabile).                             
6. Partecipanti con segni/sintomi indicativi di COVID-19 entro 14 giorni dall'ingresso nello studio o con esposizione nota a COVID-19 entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.                                                                                                               
7. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico di modificazione della malattia o immunosoppressivo negli ultimi 2 anni.                           
8. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di un trattamento immunosoppressivo sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: le dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento di endocrinopatie o steroidi con assorbimento sistemico minimo, inclusi corticosteroidi topici, inalatori o intranasali, possono essere continuate se il partecipante assume una dose stabile.                                                                                         
9. Anamnesi di vasculite in qualsiasi momento prima del trattamento in studio.                                                                         
10. Il partecipante ha un’anamnesi di altri tumori maligni meno di 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:
    • Carcinoma della cervice uterine in situ o carcinoma mammario in situ adeguatamente trattati; 
    • Carcinoma basocellulare cutaneo o carcinoma cutaneo a cellule squamose localizzato;                                                     
11. QTcF >450 msec per i partecipanti di sesso maschile, >470 msec per i partecipanti di sesso femminile o >480 msec per i partecipanti con blocco di branca. Il QTcF è QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia e può essere calcolato a macchina o sovraletto manualmente.                                           
12. Anamnesi recente di terapia di desensibilizzazione agli allergeni entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.           
13. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare (CV), incluso uno dei seguenti:
    • Ipertensione non controllata clinicamente significativa
    • Anamnesi recente (negli ultimi 6 mesi) di grave aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell'ECG clinicamente significative, compreso il blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado.
    • Cardiomiopatia, infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina pectoris instabile), angioplastica coronarica, stent o bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (Classe II, III o IV) come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA, 1994].
    • Anamnesi di miocardite immunitaria o pericardite.                                                         
14. Pregressa terapia STING.                                                                                                                                           
15. Pregresso trapianto d’organo solido.                                                                                                                             
16. Recente terapia pregressa come segue: 
    • Qualsiasi terapia antitumorale non monoclonale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Pregressa terapia con agenti biologici (inclusi anticorpi monoclonali) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Qualsiasi radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Il partecipante sta attualmente ricevendo una terapia sperimentale in uno studio clinicoNota: l'idrossiurea può essere utilizzata prima e durante lo studio per controllare la conta dei globuli bianchi.
17. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio. I vaccini inattivati come il vaccino intramuscolare inattivato dell'influenza sono consentiti. Dovrebbero essere evitati i vaccini vivi attenuati, inclusi i vaccini contro l'herpes zoster, l'influenza nasale e il coronavirus. Sono esclusi anche i vaccini vettoriali adenovirali ricombinanti umani o da primati non umani.                                                                                   
18. Tossicità immuno-correlata correlata al trattamento precedente che non si è risolta al Grado ≤1 (tranne alopecia, perdita dell'udito o neuropatia di Grado ≤2 o endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva).                            
19. La somministrazione concomitante di farmaci che sono substrati sensibili o substrati a stretto range terapeutico per l'enzima del citocromo p450 (CYP)3A4, il trasportatore P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e induttori e inibitori da moderati a forti di CYP3A4, P-gp, OATP1B1 e OATP1B3 deve essere esclusa durante lo studio e per 7 giorni prima e dopo il trattamento con GSK3745417 (14 giorni per itraconazolo). Nota: tutti i farmaci (inclusi antibatterici, antimicotici e antivirali) necessari per la salute, il benessere o l'assistenza clinica standard dei pazienti con neoplasie ematologiche sono esenti da questa restrizione. Qualsiasi farmaco che possa interagire con GSK3745417 richiederà una sospensione della somministrazione di GSK3745417 a meno che non sia consentito previa consultazione con lo Sponsor.                               
20. Attuale abuso di droghe o alcol.

Trattamento sperimentale: 

GSK 3745417

Trattamento di controllo: 

NA

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-005234-41

Data di inserimento: 10.05.2023

Promotore

GlaxoSmithKline

Principal Investigator ITALIA

AO Santa Maria della Misericordia, Perugia

Riferimento: Prof.ssa Maria Martelli

Telefono: 0755783603

Email: maria.martelli@unipg.it

Localita: Perugia