75276617ALE1002 - A Phase 1b Study of JNJ-75276617 in Combination with AML-Directed Therapies for Participants with Acute Myeloid Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, I B

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Ogni potenziale partecipante deve soddisfare tutti i seguenti criteri (salvo quanto indicato per coorti specifiche) per essere arruolato nello studio:
1. Età ≥18 anni.
2. Criterio modificato per Emendamento 1
2.1. Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) sulla base dei  criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016,
o LMA primaria o secondaria.
o LMA recidiva/refrattaria o di nuova diagnosi.
o Prima della prima dose di trattamento dello studio, i partecipanti di nuova diagnosi possono ricevere una leucaferesi di emergenza, idrossiurea e/o 1 dose di 1-2 g/m2 di citarabina come terapia citoriduttiva secondo le linee guida della pratica locale per controllare l’iperleucocitosi (vedere la Sezione 6.8). Se possibile, questi trattamenti non devono essere somministrati fino a quando non è stato valutato l’aspirato midollare allo screening; tuttavia, questi trattamenti devono essere interrotti ≥24 ore prima dell’inizio del trattamento dello studio).
o Con alterazioni di KMT2A o NPM1.
3. Criterio modificato per Emendamento 1
3.1.  SOLO COORTE B1: i partecipanti devono essere di nuova diagnosi e NON ESSERE IDONEI per la chemioterapia intensiva sulla base dei seguenti criteri:
o Età ≥75 anni o
o Età compresa tra ≥18 e <75 anni con almeno una delle seguenti comorbidità:
• Punteggio della scala di valutazione  ECOG pari a 2 (vedere l’Appendice 13: 'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score')
• Comorbidità cardiaca di classe I o II NYHA (New York Heart Association)
• Grave comorbidità polmonare (malattia polmonare basale), definita come malattia polmonare documentata con capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio ≤65% dell’atteso o volume espiratorio forzato in 1 secondo ≤65% dell’atteso
• Comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, rende il partecipante non idoneo alla chemioterapia intensiva, che deve essere documentata e approvata dallo sponsor prima dell’arruolamento.
4. SOLO COORTE C1: i partecipanti devono avere un’età compresa tra ≥18 e <75 anni, con nuova diagnosi ed essere IDONEI per la chemioterapia intensiva.
5. Valori clinici di laboratorio pre-trattamento che soddisfino i criteri elencati di seguito:
Ematologia
    - Conta dei globuli bianchi (White Blood Cell, WBC): ≤25 x 109/L (l’idrossiurea può essere utilizzata per ridurre la conta leucocitaria allo screening e durante lo studio; la terapia citoriduttiva può essere presa in considerazione per la selezione di partecipanti con nuova diagnosi)
Ematochimica
    - Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): a. ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN)
    - Bilirubina totale: a. <1,5 × ULN (i partecipanti con bilirubinemia elevata, come la sindrome di Gilbert, possono essere arruolati se la bilirubina coniugata rientra nell’intervallo clinicamente accettabile)
    - Funzione renale: Velocità di filtrazione glomerulare stimata o misurata ≥40 mL/min secondo la formula MDRD (Levey 2006; vedere la Sezione 11.14)
6. Punteggio  ECOG di grado 0, 1 o 2 (vedere Appendice 13; Oken 1982).
7. Una donna in età fertile deve presentare un test sul siero della β-gonadotropina corionica umana altamente sensibile negativo allo screening e nelle 48 ore precedenti la prima dose del trattamento dello studio. 
8. Criterio modificato per Emendamento 1 e 3
8.1.  Una donna in età fertile deve acconsentire a quanto segue durante lo studio e per 1 mese dopo l’ultima dose del trattamento dello studio (vedere Appendice 5: 'Contraceptive and Barrier Guidance'):
• Utilizzare un metodo contraccettivo a barriera.
• Utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, preferibilmente indipendente dall’utente.
• Non donare ovuli (oociti, ovociti) o congelarli per uso futuro per scopi di riproduzione assistita.
• Non pianificare una gravidanza.
• Non allattare al seno.
9. Un soggetto di sesso maschile deve acconsentire a quanto indicato di seguito durante lo studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio:
• Indossare un preservativo quando svolge qualsiasi attività che consenta il passaggio dell’eiaculato ad un’altra persona.
• Non donare sperma o congelarlo per uso futuro allo scopo di riproduzione.
• Inoltre, il partecipante deve essere informato del beneficio per una partner di sesso femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto il preservativo può rompersi o avere fuoriuscite. 
10. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) che indichi che il partecipante comprende lo scopo dello studio e le procedure richieste per lo studio e che è disposto/a a partecipare allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del/la partecipante.
11. Deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati nel presente protocollo.

Criteri di esclusione: 

Il potenziale partecipante che soddisfi uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio:
1. Leucemia promielocitica acuta secondo i criteri dell’OMS 2016 (Arber 2016).
2. Coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale.
3. Destinatario di un trapianto di organi solidi.
4. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore di menina-KMT2A.
5. Malattia cardiovascolare non controllata, con aumentato rischio di Torsade de Pointes o che abbia avuto diagnosi nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento dello studio, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
    a. Infarto del miocardio
    b. Angina grave o instabile
    c. Aritmie cardiache clinicamente significative, compresa bradicardia (<50 battiti al minuto)
    d. Ipertensione non controllata (persistente): pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg; pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg
    e. Eventi neurologici acuti come ictus o attacco ischemico transitorio, emorragia intracranica o subaracnoidea, trauma intracranico
    f. Eventi tromboembolici venosi (ad esempio, embolia polmonare) entro 1 mese dalla prima dose del trattamento dello studio (la trombosi venosa profonda non complicata di Grado ≤2 non è considerata un criterio di esclusione)
    g. Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA da III a IV) (AHA 1994)
    h. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
    i. Miocardite
    j. Endocardite
    k. Ipokaliemia clinicamente significativa, ipomagnesemia, ipocalcemia (corretta per ipoalbuminemia)
l. SOLO COORTE C1:
• Aver raggiunto un dosaggio cumulativo di qualsiasi combinazione di antracicline o antracenedioni di 550 g/m2
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) <50%
6. QTc secondo la formula di Fridericia (QTcF) per gli uomini ≥450 msec o per le donne ≥470 msec. I partecipanti con un’anamnesi familiare di sindrome del QT lungo sono esclusi.
NOTA: per i partecipanti con ampio intervallo QRS documentato (ad es., a causa di un blocco di branca), metodi alternativi di calcolo di un intervallo QT corretto possono essere appropriati per la determinazione dell’idoneità se raccomandati da un cardiologo consulente e approvati dallo sponsor, a condizione che non vi sia evidenza o anamnesi di un’anomalia di ripolarizzazione.
7. Qualsiasi tossicità (ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica stabile, trombocitopenia, neutropenia, anemia) derivante da una precedente terapia antitumorale che non si è risolta al basale o al Grado 1 o inferiore.
8. Compromissione polmonare che richiede un uso di ossigeno supplementare per mantenere un’ossigenazione adeguata.
9. Temperatura riportata >38ºC nelle 48 ore precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
10. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi trattamento assegnato nell’ambito dello studio (agente di combinazione o JNJ-75276617) o ai suoi eccipienti.
11. Criteri di esclusione correlati al trapianto di cellule staminali:
• Aver ricevuto un precedente trattamento con midollo osseo allogenico o trapianto di cellule staminali ≤3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
• Presentare evidenza di malattia da rigetto (graft versus host disease)
• Aver ricevuto un’infusione linfocitaria da un donatore ≤1 mese prima della prima dose del trattamento dello studio
• Necessità di terapia immunosoppressiva (eccezione: sono consentite dosi giornaliere ≤10 mg di prednisone o equivalente per la sostituzione surrenalica)
NOTA: I partecipanti devono interrompere tutta la terapia immunosoppressiva, compresi gli inibitori della calcineurina, almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio e rimanere clinicamente stabili
12. Chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o radioterapia entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose programmata del trattamento dello studio (ECCETTO se utilizzata come terapia citoriduttiva per controllare l’iperleucocitosi in prima linea come descritto in dettaglio nel criterio di inclusione 2)
13. Somministrazione di:
• vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio o programmato durante il corso del trattamento dello studio; o
• vaccino sperimentale nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
NOTA: sono consentiti vaccini non vivi approvati (ad es., influenza) o vaccini non vivi autorizzati per l’uso di emergenza (ad es., SARS-CoV-2 [COVID-19]) dalle autorità sanitarie locali.
14. Aver assunto un trattamento sperimentale o aver utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nelle 2 settimane precedenti la prima dose programmata del trattamento dello studio o attuale assunzione di un trattamento attivo in uno studio sperimentale.
15. Intervento di chirurgia maggiore (ad es., che richieda anestesia generale) nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio o non essersi ripresi dall’intervento chirurgico. Il partecipante non deve sottoporsi a un intervento di chirurgia maggiore programmato durante il periodo in cui riceve il trattamento dello studio. Possono essere inclusi partecipanti con procedure chirurgiche recenti o programmate che utilizzino solo l’anestesia locale.
16. Necessità di un farmaco non ammesso per la partecipazione allo studio che non possa essere interrotto o sostituito o temporaneamente interrotto durante lo studio.
17. Nota positività o test positivi allo screening per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
18. Infezione attiva o cronica da virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) o virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV) (come definita di seguito) o malattia epatica infettiva clinicamente attiva:
    a. Positività all’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg).
NOTA: I partecipanti con un’anamnesi pregressa di HBV dimostrata da positività agli anticorpi core dell’epatite B sono idonei se presentano allo screening
1) un risultato di HbsAg negativo e
2) un valore di DNA dell’HBV (carica virale) inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali.
I partecipanti con HbsAg positivo dovuto a recente vaccinazione sono idonei se i livelli di DNA dell’HBV (carica virale) sono al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo i test locali.
    b. Positività agli anticorpi anti-epatite C (anti-virus dell’epatite C [HCV]).
NOTA: I partecipanti con anamnesi pregressa di infezione da HCV che hanno completato il trattamento antivirale con successiva documentazione di livelli di RNA dell’HCV al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo i test locali sono considerati idonei.
19. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica di base grave, come disturbo convulsivo o condizione psichiatrica (ad es., abuso di alcol o sostanze), demenza o alterazione dello stato mentale.
20. Evidenza di qualsiasi infezione attiva o non controllata entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
21. Incapacità di assumere un farmaco somministrato per via orale, oppure un disturbo medico o una precedente resezione chirurgica che può influenzare l’assorbimento di un agente orale. Tali condizioni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue. In caso sussista una qualsiasi di queste condizioni, lo sperimentatore deve discuterne con lo sponsor per determinare l’idoneità del partecipante.
22. Qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del/la partecipante (ad es., comprometterne il benessere) o che potrebbe prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
23. Assunzione di forti induttori o inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A) nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio.
24. Tumori maligni attivi (definiti come in progressione o che abbiano richiesto la modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) oltre alla malattia trattata nello studio.
• Nota: sono ammessi i partecipanti con tumori cutanei diversi dal melanoma trattati negli ultimi 24 mesi e che sono considerati curati.

Schema di trattamento: 

Descrizione dei trattamenti:
In tutte le coorti, JNJ-75276617 sarà somministrato per via orale per ciascun ciclo di 28 giorni a partire dal Giorno 4 del Ciclo 1 alla dose e frequenza (ad es., una volta al giorno, due volte al giorno) assegnati dallo sponsor. I partecipanti continueranno a ricevere il trattamento dello studio fino a tossicità inaccettabile, progressione di malattia, completamento del ciclo di terapia raccomandato (solo coorte C1) o raggiungimento di un altro criterio di interruzione definito dal protocollo.

Nel Braccio A, le seguenti coorti di combinazione saranno esplorate nel contesto R/R:
• Coorte A1: JNJ-75276617 + VEN
• Coorte A2: JNJ-75276617 + AZA
• Coorte A3: JNJ-75276617 + VEN + AZA

Nel Braccio B, sarà esplorata la seguente coorte di combinazione nel contesto di nuova diagnosi per partecipanti non idonei a ricevere chemioterapia intensiva:
• Coorte B1: JNJ-75276617 + VEN + AZA
Azacitidina 75 mg/m2 sarà somministrata mediante infusione endovenosa (EV) o iniezione sottocutanea (SC) una volta al giorno per 7 giorni in ciascun ciclo di 28 giorni seguendo le linee guida della pratica locale. Venetoclax sarà somministrato una volta al giorno in ciascun ciclo di 28 giorni ad una dose appropriata, in accordo alle informazioni sul prodotto, dopo aver completato la fase di incremento di dose della durata di 3 giorni nel Ciclo 1: 100 mg il Giorno 1, 200 mg il Giorno 2, 400 mg il Giorno 3 e successivamente 200 mg in combinazione. Alcuni farmaci concomitanti (ad es., inibitori del citocromo P450 3A4 [CYP3A4] o della glicoproteina P [P-gp]) potrebbero richiedere ulteriori aggiustamenti della dose di VEN. In base alla valutazione dei dati emergenti di PK, la dose di VEN - nei giorni in cui verrà assunta insieme a JNJ-75276617 - potrebbe essere ulteriormente regolata con la revisione e l’approvazione del SET.

Nel Braccio C, verrà esplorata la seguente coorte di combinazione nel contesto di nuova diagnosi per i partecipanti idonei a ricevere chemioterapia intensiva:
• Coorte C1: JNJ-75276617 + [7+3] (citarabina + daunorubicina o idarubicina)
Terapia di induzione con citarabina a 200 mg/m2/die mediante infusione EV continua nei giorni 1-7, insieme a daunorubicina 60 mg/m2 EV una volta al giorno o idarubicina 12 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1-3. Può essere presa in considerazione la re-induzione per partecipanti selezionati con lo stesso regime della terapia di induzione. Per i partecipanti che ottengono la remissione (CR/CRi/CRh) alla fine dell’induzione, la terapia di consolidamento procederà con JNJ-75276617 e citarabina (somministrazione basata sull’età). I partecipanti che rimangono in remissione completa dopo la terapia di consolidamento possono ricevere JNJ-75276617 in monoterapia come terapia di prosecuzione una volta che tutta la tossicità acuta significativa dalla terapia di consolidamento si sarà risolta a < Grado 2. La terapia di prosecuzione con JNJ-75276617 potrà procedere fino a 12 cicli o fino a tossicità inaccettabile, fino a successivo avvio di terapia post-consolidamento o recidiva, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Trattamento sperimentale: 

Nel Braccio A, le seguenti coorti di combinazione saranno esplorate nel contesto LMA Recidiva/Refrattaria:
- Coorte A1: JNJ-75276617 + Venetoclax;
- Coorte A2: JNJ-75276617 + Azacitidina;
- Coorte A3: JNJ-75276617 + Venetoclax + Azacitidina.

Nel Braccio B, sarà esplorata la seguente coorte di combinazione nel contesto LMA di nuova diagnosi per partecipanti non idonei a ricevere chemioterapia intensiva:
- Coorte B1: JNJ-75276617 + VEN + AZA.

Nel Braccio C, verrà esplorata la seguente coorte di combinazione nel contesto LMA di nuova diagnosi per i partecipanti idonei a ricevere chemioterapia intensiva:
- Coorte C1: JNJ-75276617 + [7+3] (citarabina + daunorubicina o idarubicina).

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Gli obiettivi primari di questo studio sono la determinazione della/delle dose/i raccomandata/e per la fase 2 [RP2D(s)] di JNJ-75276617 in combinazione con terapie dirette contro la LMA, nonché la determinazione della sicurezza e della tollerabilità di JNJ-75276617 alla/e RP2D(s) in combinazione con terapie dirette contro la LMA.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari di questo studio sono la valutazione della farmacocinetica (PK) e della farmacodinamica (PD) di JNJ-75276617 in combinazione con terapie dirette contro la LMA e la valutazione dell’attività clinica preliminare di JNJ-75276617 quando somministrato in combinazione con terapie dirette contro la LMA.

Note generali: 

Linee di trattamento:
1 linea (LMA di nuova diagnosi) o ≥ 2 linea (LMA Recidiva/Refrattaria).

Data di inizio dell'arruolamento: 21.12.2022

Data di fine dell'arruolamento: 25.11.2025

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-003999-14

Data di inserimento: 02.02.2023

Data di aggiornamento: 30.09.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna – IRCCS Policlinico S. Orsola-Malpighi

Riferimento: Prof.ssa Cristina Papayannidis

Telefono: 0512143829

Email: cristina.papayannidis@unibo.it

Localita: Bologna