88998377LYM1001 (MALTi-1) - Uno studio di fase 1 di JNJ-88998377 in pazienti con Linfoma Non-Hodgkin (LNH) a cellule B Recidivato e Refrattario

Studio Clinico

Patologia: Linfomi, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Monocentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1,

Linee di trattamento: Prima/N linee

Criteri di inclusione: 

Per essere arruolato nello studio, ogni potenziale partecipante deve soddisfare tutti i criteri seguenti:

1. Essere di età ≥18 anni
2. Presentare LNH a cellule B confermato istologicamente o citologicamente con malattia recidivante o refrattaria e nessun’altra terapia approvata disponibile che sarebbe più appropriata a giudizio dello sperimentatore. Inoltre, devono essere soddisfatti i seguenti criteri specifici per la malattia descritti di seguito:
    - DLBCL non GCB:
• Aver ricevuto o non essere idonei alla chemioterapia ad alto dosaggio o SCT (Stem Cell Transplant [trapianto di cellule staminali]) autologo con intento curativo e non avere accesso ad altre terapie standard di cura, come CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T cells [recettore chimerico dell’antigene dei linfociti T]).
• I partecipanti con DLBCL che si è trasformato da un disturbo linfoproliferativo di grado inferiore non saranno idonei allo studio a meno che l’arruolamento non sia approvato dal SET.
Se approvate altre istologie in base ai dati emergenti, devono essere soddisfatti i seguenti criteri specifici:
    - Linfoma follicolare/Macroglobulinemia di Waldenström;
• Precedentemente trattati con almeno 2 pregresse linee di terapia sistemica usando differenti regimi di trattamento con almeno una linea che è un regime di combinazione contenente anticorpi anti-CD20.
    - Linfoma mantellare:
• Precedentemente trattati con almeno una pregressa linea di terapia sistemica, incluso un regime di combinazione anticorpale anti-CD20, senza altre terapie approvate che sarebbero più appropriate a giudizio dello sperimentatore.
    - Linfoma MALT:
• Precedentemente trattati con almeno 1 linea di terapia appropriata per la malattia del soggetto, senza altre terapie approvate che sarebbero più appropriate a giudizio dello sperimentatore.
3. Presentare una malattia misurabile o soddisfare tutti i requisiti per un’adeguata valutazione della risposta come definito dagli adeguati criteri di risposta della malattia allo screening. 
4. Presentare uno stato di validità ECOG pari a 0 o 1 
5. Aspettativa di vita ≥12 settimane 
6. I parametri ematologici di laboratorio devono soddisfare quanto segue:
• Emoglobina ≥8,0 g/dl 
• Neutrofili ≥1,0 x 109/l (≥0,75 x 109/l per i partecipanti con coinvolgimento documentato del midollo osseo della malattia)
• Piastrine ≥75 x 109/l (≥50 x 109/l per i partecipanti con coinvolgimento documentato del midollo osseo della malattia)
I valori devono essere rilevati senza trasfusione o fattori di crescita per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
7. I parametri epatici di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti 
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN (Upper Limit of Normal [limite superiore della norma]) (se noto coinvolgimento epatico/ notemetastasi epatiche <5 x ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN (se noto coinvolgimento epatico/ notemetastasi epatiche <5 x ULN)
• Bilirubina sierica totale ≤1,5×ULN (i partecipanti con sindrome di Gilbert sono ammessi all’arruolamento se la bilirubina coniugata rientra nei limiti di normalità).
8. Presentare una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) >40 ml/min 
9. Durante il trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio, un/a partecipante deve:
• Non allattare al seno o essere in gravidanza. 
• Non donare gameti (ovvero ovociti o sperma) o congelarli per uso futuro per scopi di riproduzione assistita. 
• Indossare un preservativo esterno. 
• Se potenzialmente fertile: o presentare un test di gravidanza altamente sensibile (per es., beta-gonadotropina corionica umana [beta-human Chorionic Gonadotropin, β-hCG]) negativo allo screening ed entro 24 ore prima della prima dose del trattamento dello studio e acconsentire a ulteriori test di gravidanza;o praticare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace; se si utilizzano contraccettivi orali, deve essere utilizzato anche un metodo contraccettivo barriera. 
• Se la partner di un partecipante è potenzialmente fertile, o la partner deve adottare un metodo contraccettivo altamente efficace a meno che il partecipante non sia vasectomizzato. 
10. Firmare un Modulo di consenso informato che indichi che il partecipante comprende l’obiettivo dello studio e le procedure da questo previste ed è disposto a parteciparvi. Il consenso deve essere ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del partecipante.
11. Essere disponibile e in grado di rispettare le restrizioni relative allo stile di vita specificate nel protocollo. 

Criteri di esclusione: 

Ogni potenziale partecipante che soddisfi uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio:

1. Partecipante con anamnesi attiva o pregressa di LNH a cellule B con coinvolgimento del SNC o leptomeningeo.
2. Anamnesi di tumore maligno (diverso dalla malattia oggetto dello studio nella coorte a cui è assegnato il partecipante) entro 1 anno prima della prima somministrazione del trattamento dello studio. Fanno eccezione i carcinomi squamosi e basali cutanei e il carcinoma in situ della cervice, o tumori maligni che, a giudizio dello sperimentatore in concomitanza con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor, sono considerati guariti o con un rischio minimo di recidiva entro 1 anno prima della prima dose del trattamento dello studio. I partecipanti con neoplasie maligne concomitanti (ad es., disturbo linfoproliferativo di grado inferiore) che è improbabile che interferiscano con gli endpoint dello studio possono essere ammessi previa discussione con il medico responsabile dello studio
3. Allergie, ipersensibilità o intolleranza note agli eccipienti di JNJ-88998377.
4. Aver subito un intervento di chirurgia maggiore o aver subito una lesione traumatica significativa nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio o vi è una ripresa non completa. Non deve sottoporsi a un intervento di chirurgia maggiore programmato durante il periodo in cui il partecipante riceve il trattamento dello studio.
5. Aver ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ≤3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.
6. Aver ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ≤6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio, presentare evidenza di malattia del trapianto contro l’ospite o aver richiesto una terapia immunosoppressiva per la malattia del trapianto contro l’ospite nelle ultime 4 settimane.
7. Evidenza, nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio, di un’infezione attiva virale, batterica o fungina sistemica non controllata che richiede l’avvio di un trattamento parenterale come intervento medico. Qualsiasi infezione entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento dello studio, a prescindere dal fatto che sia indicato o meno un intervento medico, deve essere discussa con lo sponsor prima che il partecipante riceva la prima dose del trattamento dello studio.
8. Uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento dello studio:
• angina grave o instabile,
• infarto del miocardio,
• eventi tromboembolici maggiori (ad es., embolia polmonare, ictus cerebrovascolare);
• aritmie ventricolari clinicamente significative o insufficienza cardiaca di classe da III a IV della Classificazione funzionale della New York Heart Association con miocardite o endocardite da effusione pericardica clinicamente significativa,
• ipokaliemia,
• ipomagnesemia o
• ipocalcemia (corretta per l’ipoalbuminemia) clinicamente significative.
La trombosi venosa profonda non complicata non è un criterio di esclusione.
9. Intervallo QT prolungato corretto con formula di Fredericia (QTcF) >480 msec in base alla media delle valutazioni in triplicato.
10. Compromissione polmonare clinicamente significativa, inclusa la necessità di ossigeno supplementare per mantenere un’ossigenazione adeguata.
11. Infezione attiva o cronica da epatite B o epatite C.
• I partecipanti che risultano positivi per l’anticorpo anti-HBc devono eseguire e confermare come negativo il DNA dell’epatite B tramite reazione a catena della polimerasi prima della somministrazione del trattamento dello studio.
• I partecipanti che risultano positivi per l’anticorpo anti-epatite C sono idonei se sono stati precedentemente trattati e hanno ottenuto una risposta virale sostenuta, definita come carica virale negativa per l’epatite C dopo il completamento del trattamento per l’epatite C.
12. Partecipanti positivi al virus dell’immunodeficienza umana se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti requisiti:
• Carica virale rilevabile (ovvero, >50 copie/ml) allo screening
• Conta CD4+ <200 cellule/mm3 allo screening
• Infezione opportunistica dovuta a sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) entro 6 mesi dallo screening
• Non in trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART). Eventuali cambiamenti nella HAART a causa di resistenza/progressione devono verificarsi almeno 3 mesi prima dello screening. È consentita una variazione nella HAART a causa di tossicità fino a 4 settimane prima dello screening.
Nota: la HAART che potrebbe interferire con il trattamento dello studio è esclusa (consultare lo sponsor per una revisione dei farmaci prima dell’arruolamento).
13. Eventuali altri trattamenti antitumorali o agenti sperimentali (con esclusione di radiazioni palliative in siti limitati che non interferiscano con la valutazione della risposta in base a un numero sufficiente di altri siti) devono essere interrotti per almeno 2 settimane prima della prima dose di JNJ-88998377.
14. Richiedono un farmaco proibito che non possa essere interrotto o sostituito durante lo studio, Terapia concomitante.
15. Aver ricevuto o prevedono di ricevere qualsiasi vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio o nelle 4 settimane successive all’ultima dose del trattamento dello studio. Sono ammessi vaccini non vivi e non competenti per la replicazione approvati o autorizzati per l’uso di emergenza (ad es. COVID-19, Mpox [vaiolo delle scimmie]) dalle autorità sanitarie locali.
16. Assunzione di corticosteroidi >25 mg di equivalenti di prednisone al giorno:
• è consentito un breve ciclo (ovvero >25 mg di equivalenti di prednisone al giorno per meno di 7 giorni) di corticosteroidi. In assenza di malattia autoimmune attiva sono consentiti steroidi inalatori o topici e dosi di sostituzione surrenalica ≤25 mg di equivalenti di prednisone al giorno.
• Se i corticosteroidi sono utilizzati per trattare gli eventi avversi immuno-correlati associati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥7 giorni dall’ultima dose di corticosteroidi e la prima dose di trattamento dello studio.
17. Aver ricevuto un precedente trapianto di organi solidi.
18. Malattia autoimmune attiva negli ultimi 12 mesi che richiede farmaci immunosoppressori sistemici (ovvero corticosteroidi cronici, metotrexato o tacrolimus).
19. Tossicità da precedenti terapie antitumorali che non si sono risolte ai livelli basali o al Grado ≤1, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica, vitiligine o endocrinopatie che sono stabili con terapia ormonale sostitutiva, che possono essere di Grado ≤2.
20. Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica con un inibitore di MALT1.
21. Incapacità di assumere un farmaco somministrato per via orale, un disturbo medico o una precedente resezione chirurgica che può influenzare l’assorbimento del trattamento dello studio. Tali condizioni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue. In caso sussista una qualsiasi di queste condizioni, lo sperimentatore deve discuterne con lo sponsor per determinare l’idoneità del partecipante.
22. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato o qualsiasi problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento programmato presso il centro dello studio, di comprendere il consenso informato o che, a giudizio dello sperimentatore, possa controindicare la partecipazione del partecipante allo studio o confondere le valutazioni specificate dal protocollo o i risultati dello studio.
23. Qualsiasi condizione per cui, secondo il parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del partecipante (ad es. ne compromette il benessere) o potrebbe ostacolare, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.

Schema di trattamento: 

JNJ-88998377: farmaco orale, in compresse.
Le dosi saranno somministrate secondo un ciclo di 21 giorni. Lo studio inizierà con la fase di intensificazione della dose (Parte A) per stabilire la/e RP2D (Recommended Phase 2 Dose) in base a sicurezza/tollerabilità, PK, PD e attività del trattamento. La fase di espansione (Parte B) valuterà ulteriormente la/e RP2D nelle coorti di espansione della dose. Per valutare l’effetto del cibo sulla PK di JNJ-88998377, il trattamento dello studio sarà somministrato a digiuno o a stomaco pieno il Giorno 1 del Ciclo 1, come indicato ai partecipanti assegnati (circa 20-40, da definire in base ai dati PK emergenti) nella Parte A e/o B.

Trattamento sperimentale: 

JNJ-88998377 [inibitore della proteasi della proteina 1 di traslocazione del linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymphoma translocation protein 1, MALT1)]

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Gli obiettivi primari di questo studio sono determinare il/i regime/i di dosaggio raccomandato per la Fase 2 (Recommended Phase 2 Dose, RP2D) e valutare la sicurezza di JNJ-88998377 alla/e RP2D.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari forniranno un’ulteriore comprensione della farmacocinetica e dell’efficacia preliminare di JNJ-88998377 alla/e RP2D.

Note generali: 

Data fine arruolamento: Ottobre 2027

Data di inizio dell'arruolamento: 01.08.2024

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023509258-71 - NCT06470438

Data di inserimento: 30.09.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: nd