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A Phase 1 Dose Escalation Study Evaluating The Safety And Tolerability Of PF-06804103 In Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Positive Solid Tumors - C0541001

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella, Neoplasie del polmone, Neoplasie dello stomaco, Tumori dell’esofago

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I,

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

1. Per la Parte 1: Diagnosi istologica o citologica di BC avanzato/non resecabile o metastatico positivo per HER2 oppure adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GC) metastatico positivo per HER2 refrattario o non tollerante rispetto alla terapia standard oppure per il quale non è disponibile una terapia standard. La positività per HER2 è definita secondo le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.32 È richiesta la documentazione
dell’amplificazione o della sovraespressione genica di HER2 mediante una delle seguenti condizioni:
    - Amplificazione genica mediante FISH, ibridazione cromogenica in situ (chromogenic in situ hybridization, CISH) o doppia ibridazione in situ (dual in situ hybridization, DISH) (secondo la definizione del kit di istruzioni del produttore) (definita come
numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/cellula con metodo a sonda singola, rapporto HER2 con metodo a sonda doppia/sonda per il centromero del cromosoma 17 (chromosome enumeration probe, CEP17) ≥ 2,0 con numero medio di copie di HER2 ≥ 4,0 segnali/cellula, rapporto HER2/CEP17 ≥ 2,0 con numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali/cellula con metodo a doppia sonda o rapporto HER2/CEP17 < 2,0 con numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/cellula con metodo a doppia sonda);
OPPURE
    - Sovraespressione mediante IIC classificata come IIC3+ (definita come forte colorazione circonferenziale della membrana completa in > 10% delle cellule tumorali del carcinoma mammario; forte colorazione completa/basolaterale/laterale in ≥ 10% delle cellule nella resezione gastrica; o raggruppamento di almeno 5 cellule con colorazione completa/basolaterale/laterale nella biopsia gastrica);
OPPURE
    - Sovraespressione mediante IIC classificata come IIC2+ (definita come colorazione circonferenziale della membrana incompleta e/o debole/moderata e in > 10% delle cellule tumorali invasive o colorazione completa e circonferenziale della membrana
intensa e in ≤ 10% delle cellule tumorali invasive del carcinoma mammario; colorazione completa/basolaterale/laterale da debole a moderata in ≥ 10% delle cellule da resezione gastrica o nel raggruppamento di cellule tumorali della biopsia gastrica) con conferma FISH, CISH o DISH.
Saranno accettati precedenti risultati di test su HER2 positivo, basati su test approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) o a livello locale.
2. Per la Parte 2: Diagnosi istologica o citologica di BC metastatico positivo per HER2 recidivante o refrattario avanzato/non resecabile o di GC metastatico positivo per HER2 dopo somministrazione di una terapia diretta a HER2 (ovvero, trastuzumab). La positività per HER2 è definita secondo le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.32 Inoltre, saranno arruolati pazienti con BC e GC HER2 IIC2+ dubbi che risultano negativi mediante ISH per i test reflex come definiti
di seguito:
    - Sovraespressione mediante IIC classificata come IIC2+ (definita come colorazione circonferenziale della membrana incompleta e/o debole/moderata e in > 10% delle cellule tumorali invasive o colorazione completa e circonferenziale della membrana intensa e in ≤ 10% delle cellule tumorali invasive nel carcinoma mammario; colorazione completa/basolaterale/laterale da debole a moderata in ≥ 10% delle cellule da resezione gastrica o del raggruppamento di cellule tumorali della biopsia gastrica) negativa/non amplificata mediante FISH, CISH o DISH (sulla base di numero medio di copie di HER2 ≥ 4,0 e < 6,0 segnali/cellula con metodo a sonda singola ISH o rapporto HER2/CEP17 < 2,0 con numero medio di copie di HER2 ≥ 4,0 e < 6,0 segnali/cellula con metodo a doppia sonda).
Saranno accettati precedenti risultati di test su HER2 positivo, basati su test approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) o a livello locale.
3. Per la Parte 2: Diagnosi istologica o citologica documentata di NSCLC avanzato recidivante o refrattario, refrattario o intollerante rispetto alla terapia standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard con il seguente status di HER2 determinato prospetticamente a livello centrale con un saggio appropriatamente convalidato:
    - positivo per HER2.
I pazienti con espressione elevata del ligando di morte programmata 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) [punteggio della proporzione tumorale ≥ 50% senza recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor, EGFR) o
riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK)] devono aver ricevuto pembrolizumab prima dell’arruolamento; i pazienti con mutazioni di EGFR e riarrangiamenti di ALK devono aver ricevuto una precedente terapia mirata con EGFR e ALK e, in caso di NSCLC positivo per la mutazione T790M, devono aver ricevuto osimertinib. I pazienti con tumore positivo alla mutazione ROS1 devono aver ricevuto crizotinib in precedenza.
4. Per la Parte 2: Devono presentare almeno una lesione misurabile, non precedentemente irradiata, secondo quanto definito nella versione 1.1 di RECIST e almeno una lesione tumorale che è modificabile alla biopsia. Il paziente deve acconsentire a sottoporsi alle biopsie richieste nel Calendario delle attività.
5. Pazienti di ambo i sessi di età ≥ 18 anni (o di età ≥ 19 anni, laddove richiesto dalle normative locali).
6. Stato di validità (performance status, PS) di 0 o 1 sulla scala del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern cooperative oncology group, ECOG) (Appendice 2).
7. Funzionalità del midollo osseo adeguata, tra cui:
    - a. Conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.500/mm3
    - o ≥ 1,5 x 109/l;
    - b. Piastrine ≥ 100.000/mm3 o ≥ 1,00 x 109/l;
    - c. Emoglobina ≥ 9 g/dl.
8. Funzionalità renale adeguata, tra cui:
    - a. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min, calcolate utilizzando il metodo standard dell’istituto.
9. Funzionalità epatica adeguata, tra cui:
    - a. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN, a meno che il paziente non sia affetto da sindrome di Gilbert documentata;
    - b. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN se vi è coinvolgimento epatico attribuibile al tumore;
    - c. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN; (≤ 5 x ULN in caso di metastasi ossee).
10. Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente al basale di gravità o grado CTCAE ≤ 1 ad eccezione degli EA che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza.
11. Test di gravidanza sul siero o sulle urine (per le donne in età fertile) negativo allo screening. Le donne non in età fertile devono soddisfare almeno 1 dei criteri seguenti:
    - in stato di post-menopausa, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari da almeno 12 mesi consecutivi senza causa patologica o fisiologica alternativa; stato di post-menopausa confermato dal livello dell’ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) nel siero;
    - aver subito isterectomia e/o ovariectomia bilaterale documentata;
    - presenza di insufficienza ovarica clinicamente confermata.
Tutte le altre pazienti (incluse quelle con legatura delle tube) sono considerate in età fertile.
12. Presenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente, indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti attinenti lo studio.
13. Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure.

Criteri di esclusione: 

1. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note richiedenti steroidi. I pazienti trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell’intervento chirurgico prima dell’ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per tali metastasi da almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
2. Anamnesi di neoplasie pregresse diverse dalle malattie oggetto di studio negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle resecati con successo o di qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato.
3. Intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la registrazione.
4. Radioterapia nelle 4 settimane precedenti la registrazione.
5. Anamnesi di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline:
    - Doxorubicina > 500 mg/m2;
    - Doxorubicina liposomale > 500 mg/m2;
    - Epirubicina > 720 mg/m2;
    - Mitoxantrone > 120 mg/m2;
    - Idarubicina > 90 mg/m2.
Se è stata utilizzata un’altra antraciclina o più di una antraciclina, allora la dose cumulativa non deve superare l’equivalente di doxorubicina 500 mg/m2.
6. Terapia antitumorale sistemica nelle 4 settimane precedenti l’ingresso nello studio; terapia ormonale < 7 giorni prima della registrazione; terapia con trastuzumab, trastuzumab emtansine o pertuzumab e/o lapatinib < 21 giorni prima della registrazione.
Se la terapia antitumorale sistemica è stata somministrata entro 4 settimane, il paziente può essere incluso se è trascorsa 5 volte l’emivita di eliminazione del farmaco.
7. Per i pazienti con BC HER2+ nella Parte 2: Precedente assunzione di trastuzumab emtansine (T-DM1).
8. Reazione di ipersensibilità di Grado ≥ 3 alla precedente assunzione di qualsiasi terapia anticorpale.
9. Precedente chemioterapia ad alte dosi che abbia richiesto terapia d’emergenza a base di cellule staminali.
10. Irradiazione pregressa di > 25% del midollo osseo.
11. Funzione cardiaca anomala definita mediante una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) < 50% rilevata mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (multigated acquisition scan, MUGA).
12. Pazienti con insufficienza respiratoria definita mediante una diminuzione di oltre il 25% rispetto alla normale capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco).
13. Pazienti con anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale o con la stessa malattia attiva, nonché con fibrosi polmonare o anamnesi di altre malattie polmonari clinicamente significative.
14. Pazienti con anamnesi pregressa di disturbi corneali e/o com gli stessi disturbi non risolti.
15. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, tra cui virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV), virus dell’immunodeficenza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
16. Un qualsiasi evento fra i seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, innesto per bypass di arteria coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC), ictus cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare sintomatica.
17. Ipertensione che non può essere controllata mediante i farmaci (> 150/100 mmHg nonostante terapia medica ottimale).
18. Funzione cardiopolmonare inadeguata, definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni: versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o asciti che richiedano procedure di drenaggio ricorrenti; grave dispnea a riposo dovuta alle
complicazioni della neoplasia avanzata o che richieda ossigenoterapia continua; anamnesi clinica di emottisi attiva; evidenza di polmonite attiva durante lo screening; aritmia ventricolare instabile corrente.
19. Ipercalcemia sintomatica che richieda il ricorso alla terapia con bifosfonati nei 21 giorni precedenti la registrazione. Sono idonei i pazienti che ricevono la terapia con bisfosfonato per prevenire specificamente eventi scheletrici e che non presentano anamnesi di ipercalcemia clinicamente significativa.
20. Neuropatia periferica di Grado > 1 secondo la versione 4.03 dei CTCAE del NCI al momento della registrazione.
21. Trattamento cronico con corticosteroidi sistemici, sebbene siano consentiti applicazioni topiche, spray per inalazione, colliri, iniezioni locali di corticosteroidi e steroidi sistemici necessari per interventi medici acuti.
22. Anamnesi di intolleranza, incluse reazione all’infusione ≥ Grado 3 o ipersensibilità a trastuzumab, alle proteine murine o a docetaxel/paclitaxel o ipersensibilità nota o sospetta alle proteine umane o murine ricombinanti.
23. Pazienti che attualmente usano o per i quali è previsto un trattamento con farmaci o alimenti che sono noti inibitori o induttori forti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e della glicoproteina P (P-gp) compresa la loro somministrazione nei 10 giorni
precedenti la registrazione. I forti inibitori e induttori sono elencati nella Sezione Trattamento/i concomitante/i e nell’Appendice 5. È consentito l’uso topico di tali farmaci (se applicabile), quale ad esempio ketoconazolo in crema al 2%. I pazienti dell’inibitore prima
della registrazione.
24. Partecipazione ad altri studi che hanno coinvolto il/i farmaco/i sperimentale/i entro 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell’effetto biologico del/i farmaco/i sperimentale/i (a seconda di quale abbia la durata maggiore) prima dell’ingresso nello studio.
25. Presenza di altra condizione medica o psichiatrica, acuta o cronica, compresi ideazione suicidaria o comportamento suicidario attivi recenti (nel corso dell’ultimo anno), o anomalie di laboratorio in grado di incrementare il rischio associato alla partecipazione
allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, o in grado di interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, rendano il paziente non idoneo a partecipare al presente studio.
26. Membri del personale del centro di sperimentazione direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e membri delle rispettive famiglie, membri del personale del centro altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o pazienti dipendenti di Pfizer,
inclusi i rispettivi familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
27. Pazienti in gravidanza e in allattamento; pazienti di ambo i sessi in età fertile che non sono disposti o non sono in grado di impiegare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci, così come descritto nel presente protocollo per l’intera durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale.

Numero di pazienti previsti: 

30

Trattamento sperimentale: 

PF-06804103

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di livelli di dosaggio incrementali di PF-06804103.
- Caratterizzare le tossicità dose-limitanti (dose limiting toxicities, DLT) di livelli di dosaggio incrementali di PF-06804103.
- Determinare la dose raccomandata per la fase 2 (recommended phase 2 dose, RP2D) di PF-06804103.

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-002538-22

Data di inserimento: 23.01.2019

Promotore

Pfizer

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Itituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano

Telefono: 0257489599

Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Localita: Milano

 

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