BO42203 - Studio di Fase IB teso a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di VENETOCLAX in combinazione con Polatuzumab Vedotin più Rituximab (R) e Ciclofosfamide, Doxorubicina, Prednisone (CHP) in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato−con Immunoistochimica (ICH) positiva per BCL-2

Studio Clinico

Patologia: Linfomi

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: 1, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Per partecipare allo studio i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Firma del modulo di consenso informato
• Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio
• Pazienti non trattati in precedenza affetti da DLBCL CD20-positivo, inclusa una delle seguenti diagnosi formulata in conformità alla classificazione OMS 2016 delle neoplasie linfoidi:
  • DLBCL, non altrimenti specificato, inclusi i tipi GCB e ABC/non-GCB, con dimostrata sovraespressione delle proteine Bcl-2 (≥ 50%) in base a IHC, accertata mediante test locali
  • espressione delle proteine DEL, accertata mediante positività IHC, sia di MYC (≥ 40%) che di BCL-2 (≥ 50%) in assenza di doppie traslocazioni
  • linfoma DHL/triple-hit (HGBCL) con riarrangiamenti MYC e BCL-2 e/o BCL-6 e sovraespressione delle proteine Bcl-2 mediante positività IHC (≥ 50%)
• Sovraespressione delle proteine Bcl-2 mediante IHC, accertata tramite test locali, incluso uno dei seguenti:
• DLBCL positivo al virus Epstein-Barr, non altrimenti specificato
• I pazienti con linfoma follicolare trasformato de novo (pazienti con interessamento del midollo osseo discordante, ossia evidenza istologica di basso grado nel midollo osseo) possono essere considerati previo consulto con il supervisore medico.
• I pazienti con linfoma follicolare di grado 3B non trattato possono essere considerati per l’arruolamento previo consulto con il supervisore medico.
• Stato di validità ECOG di 0, 1 o 2.
• IPI 2−5
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%, determinata mediante scansione cardiaca con acquisizione a gate multipli o ecocardiogramma
• Disponibilità di tessuto tumorale d’archivio o ottenuto mediante biopsia recente prima dell’arruolamento nello studio
  • Il referto anatomo-patologico originale deve essere disponibile per l'esame da parte del monitor del centro; inoltre, deve essere inviato un blocchetto di tessuto, raccolto entro 1 mese dall’arruolamento del paziente, affinché sia sottoposto a un esame centrale retrospettivo della diagnosi
  • I blocchetti di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti ai vetrini. I blocchetti rimanenti, se del caso, saranno restituiti ai centri in conformità con le procedure specifiche per i singoli Paesi, una volta pubblicato il rapporto dello studio clinico o su richiesta. Nei Paesi e nei centri in cui si utilizza un fissativo alternativo, i blocchetti di tessuto disponibili saranno accettati laddove il tipo di fissativo sia chiaramente specificato.
  • Qualora non siano disponibili blocchetti di tessuto, sono necessari almeno 15 vetrini non colorati o sezioni sequenziali fresche (di non oltre 1 mese) (spessore di 3−5 µm), preferibilmente, con una corrispondente presa bioptica in blocchetto. Nel caso in cui il tessuto d’archivio non sia disponibile o sia ritenuto inadeguato, è necessario ottenere tessuto tumorale da una biopsia effettuata allo screening. Laddove siano disponibili solo 10−14 vetrini, il paziente può essere ancora considerato idoneo allo studio, una volta che il supervisore medico l’abbia confermato. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità, ossia presentare contenuto tumorale completo e vitale (ossia almeno 50 cellule tumorali vitali). Sono accettabili campioni prelevati mediante resezione, agobiopsia (almeno tre prese, inclusi in un singolo blocco di paraffina), nonché biopsie escissionali, incisionali, punch o con pinze. Qualora il tessuto tumorale d’archivio non sia disponibile o sia giudicato inadatto ai test richiesti, è necessaria una biopsia tumorale pretrattamento. Una biopsia tumorale pretrattamento può essere effettuata anche nel caso in cui i risultati dei test del tessuto d’archivio di un paziente non soddisfino i criteri di idoneità.
  • Laddove la qualità del materiale presentato non soddisfi le specifiche per l’esame centrale, è possibile richiedere i vetrini colorati utilizzati a livello locale per la diagnosi e/o altri campioni di tessuto tumorale. I campioni tumorali per l’esame centrale non devono essere necessariamente ricevuti prima dell’arruolamento nello studio.
• Almeno una lesione di linfoma captante fluorodesossiglucosio misurabile bidimensionalmente a una scansione PET/TC, con dimensione maggiore di > 1,5 cm a un esame TC
• Funzione emopoietica adeguata (salvo evidenza di ampio interessamento del midollo osseo o ipersplenismo secondario al linfoma sottostante ove siano consentite trasfusioni di emoderivati), definita come segue:
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl senza trasfusione di emazie concentrate nei 14 giorni precedenti il primo trattamento dello studio
  • ANC ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica  ≥75 x 109/L

• Donne in grado di procreare: devono acconsentire a osservare l’astinenza (astensione da rapporti eterosessuali) o usare metodi contraccettivi e astenersi dal donare ovuli, nel rispetto di quanto segue:
  • Le donne devono astenersi da rapporti sessuali oppure utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso <1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo la dose finale del trattamento dello studio. Durante lo stesso periodo le donne non devono donare ovuli.
  • Una donna è considerata in grado di procreare se è in età post-menarcale, non ha raggiunto lo stato di post-menopausa (≥ 12 mesi continui di amenorrea non dovuta a cause diverse dalla menopausa) e non presenta infertilità permanente a seguito di sterilizzazione chirurgica (ossia rimozione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell’utero) o per altre cause accertate dallo sperimentatore (ad es. agenesia mülleriana). La definizione di ''in grado di procreare'' può essere adattata in base alle linee guida o alle norme locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso 1% all’anno comprendono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e dispositivi intrauterini in rame.
  • È necessario valutare l’affidabilità dell’astinenza sessuale in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e consueto della paziente. L’astinenza periodica (ad es. sesso calendarizzato, metodo sintotermico o basato sull’ovulazione, astinenza post-ovulatoria) e il coito interrotto non sono considerati metodi di contraccezione adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dalle norme locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza saranno riportati nel modulo di consenso informato locale.

• Uomini: consenso all’astinenza (astensione da rapporti eterosessuali) o all’uso del preservativo e impegno a non donare sperma, nel rispetto di quanto segue:
  • In caso di partner in grado di procreare e non gestante, gli uomini che non siano chirurgicamente sterili devono astenersi da rapporti o utilizzare un preservativo in combinazione con un altro metodo contraccettivo che nell’insieme abbiano un tasso di insuccesso  1% all’anno durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dall’ultima dose di venetoclax, 9 mesi dall’ultima dose di polatuzumab vedotin, 12 mesi dall’ultima dose di rituximab e almeno 6 mesi dall’ultima dose di ciclofosfamide. Durante lo stesso periodo gli uomini devono impegnarsi a non donare sperma.
  • In caso di partner gestante, gli uomini devono astenersi da rapporti o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dall’ultima dose di venetoclax, 9 mesi dall’ultima dose di polatuzumab vedotin, 12 mesi dall’ultima dose di rituximab e almeno 6 mesi dall’ultima dose di ciclofosfamide, per evitare l'esposizione dell’embrione.
  • È necessario valutare l’affidabilità dell’astinenza sessuale in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e consueto del paziente.
  • L’astinenza periodica (ad es. sesso calendarizzato, metodo sintotermico o basato sull’ovulazione, astinenza post-ovulatoria) e il coito interrotto non sono considerati metodi di contraccezione adeguati.

Criteri di esclusione: 

Saranno esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti:

• Diagnosi attuale di linfoma delle cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie
  tra DLBCL e linfoma Hodgkin classico (linfoma della zona grigia), linfoma del mediastino (timo) a grandi cellule B, linfoma di Burkitt, linfoma del SNC (interessamento primario o secondario), DLBCL primitivo effusivo e DLBCL primitivo cutaneo.
• Trattamento precedente di linfoma indolente
• Controindicazione a uno qualunque dei singoli componenti di polatuzumab vedotin e R-CHP, inclusa precedente assunzione di antracicline, anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali murini oppure sensibilità o allergia accerta a prodotti murini
• Attuale neuropatia periferica di grado > 1, accertata mediante esame clinico o forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth
• Precedente trapianto di organi
• Uso di anticorpi monoclonali nei 3 mesi precedenti e terapie sperimentali nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1
• Vaccinazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1
• Precedente terapia per DLBCL e HGBCL a eccezione di trattamento palliativo a breve termine con corticosteroidi.

Nel caso di pazienti sottoposti a trattamento corticosteroideo con ≤30 mg/die di prednisone o equivalente per ragioni diverse dal controllo dei sintomi di linfoma (ad es. artrite reumatoide), è necessario che sia documentata la stabilità della dose per almeno 4 settimane prima dell’inizio del Ciclo 1. I pazienti che durante lo screening necessitano di controllo dei sintomi di linfoma possono essere trattati con steroidi nel modo seguente:

• Per controllare i sintomi del linfoma durante lo screening, dopo l’effettuazione di una biopsia diagnostica, è possibile usare fino a 1 mg/kg di prednisone o equivalente per un massimo di 100 mg/die per non più di 7 giorni. In caso di dosi > 1 mg/kg, è necessario parlare con il supervisore medico.
• Recente intervento chirurgico maggiore (nelle 6 settimane precedenti l’inizio del Giorno 1
  del Ciclo 1) non effettuato per fini diagnostici
• Anamnesi di altri tumori nei 2 anni precedenti lo screening, tranne carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso o tumore dell’utero di stadio I trattati in modo appropriato
  I pazienti con una neoplasia maligna trattata con sola chirurgia curativa non sono idonei, tranne nel caso in cui sia stata documentata la remissione del carcinoma senza trattamento per ≥2 anni prima dell’arruolamento.
  Sono idonei i pazienti con attuale carcinoma della prostata di basso grado in stadio iniziale (punteggio Gleason ≤6, stadio 1 o 2) che non hanno necessitato di terapie prima dello studio.
• Qualunque infezione in atto che, a giudizio dello sperimentatore, possa incidere sulla sicurezza del paziente nei 7 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
  Nel contesto di una pandemia o epidemia, deve essere preso in considerazione lo screening delle infezioni in atto nel rispetto delle linee guida locali o dell’istituto o delle associazioni professionali pertinenti (ad es. American Society of Clinical Oncology oppure European Society of Medical Oncology).
• Precedente infezione grave che richieda antibiotici orali o EV nelle 4 settimane precedenti il
  Giorno 1 del Ciclo 1
• Qualsiasi condizione medica grave o anomalia delle analisi cliniche di laboratorio che, a
  giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio, come ad esempio una malattia mentale grave che richieda ospedalizzazione e farmaci antipsicotici
• Risultato positivo al test per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening
  I pazienti con infezione pregressa o occulta da virus dell’epatite B (HBV) (definita come HBsAg negativo e positività dell’anticorpo totale anti-core dell’epatite B) possono partecipare allo studio, se non è rilevabile DNA di HBV, posto che accettino di sottoporsi ogni mese all’analisi del DNA. Sono idonei i pazienti che presentano titoli protettivi di anticorpo di superficie dell’epatite B dopo vaccinazione o prima, ma sono guariti dall’epatite B.
• Risultato positivo al test per gli anticorpi anti virus dell’epatite C (HCV) allo screening
  I pazienti positivi per gli anticorpi anti HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l’RNA di HCV.
• Infezione da HIV nota
  Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, sarà effettuato il test dell’HIV allo screening, se richiesto dalle normative locali.
• Risultati positivi per il virus della leucemia umana a cellule T (HTLV)-1
  Il test dell’HTLV è necessario per i pazienti di centri situati in regioni endemiche (Giappone e Melanesia e Paesi caraibici, America del Sud, America Centrale e Africa subsahariana)
• Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Sospetta tubercolosi attiva o latente
• Precedente trattamento con uno degli agenti seguenti:
  • Inibitori forti e moderati di CYP3A nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose dei farmaci in studio
  • Induttori forti e moderati di CYP3A nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose dei farmaci in studio
  • Consumo di pompelmo e suoi derivati, arance di Siviglia (comprese le marmellate contenenti arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio e per tutta la durata della somministrazione di venetoclax
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, incluse epatite virale o epatiti di altra origine o cirrosi
• Abuso di sostanze stupefacenti, dipendenza da alcolici e farmaci non soggetti a prescrizione, nei 12 mesi precedenti lo screening
• Pazienti gestanti o che allattano al seno oppure che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o nei 6 mesi successivi alla dose finale di venetoclax, nei 9 mesi successivi alla dose finale di polatuzumab vedotin o nei 12 mesi successivi all’ultima dose di rituximab. Le donne in grado di procreare devono sottoporsi a test di gravidanza su siero, con esito negativo, nelle 24 ore precedenti l’inizio del trattamento dello studio.
• Anamnesi o presenza di anomalie all’ECG, clinicamente significative a giudizio dello sperimentatore, come blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o evidenza di precedente infarto miocardico
• Uno qualsiasi dei seguenti valori anomali di laboratorio:
  • Clearance della creatinina sierica < 40 ml/min (calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault)
  • INR > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di terapia anticoagulante
  • PTT o aPTT > 1,5 x ULN in assenza di lupus anticoagulanteAST o ALT > 2,5 x ULN (salvo ove correlati alla malattia; è necessario consultare il supervisore medico prima dell’arruolamento)
  • Bilirubina totale > 1,5 x ULN (o > 3,0 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione in grado di interferire con l’assorbimento enterale
• Trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti lo screening salvo ove vi sia evidenza di interessamento splenico o del midollo osseo linfomatoso, nel qual caso è consentito il supporto con emoderivati.

Trattamento sperimentale: 

Venclexta

Trattamento di controllo: 

Doxorubicin; antineoplastic-antimetabolite; Prednisone; Polivy; PARACETAMOL; Neulastim; NEUPOGEN; Mesna; Mabthera; Lenograstim; Cyclophosphamide

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-002376-12

Data di inserimento: 04.04.2022

Data di aggiornamento: 13.01.2023

Promotore

Hoffman-La Roche

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS 'Fondazione G. Pascale' - S.C Ematologia Oncologica

Riferimento: Dr. Informazione non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Napoli