ServiziMenu principale

<< Torna a "Studi Fase I"

CMBG453X2101 - Studio di fase I-Ib/II, in aperto, multicentrico, sulla sicurezza d’impiego e l’efficacia di MBG453 in monoterapia e in associazione a PDR001, somministrato in pazienti adulti con tumori in stadio avanzato

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone, Tumori del rene, Melanoma, Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I A, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

I pazienti devono presentare tutti i seguenti criteri per essere eleggibili all’inclusione in questo studio:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura.
2. Età > 18 anni.
3. Conferma istologica di tumori solidi in stadio avanzato o metastatico.
4. Fase I-Ib (compresa la parte di valutazione della dose): Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con malattia misurabile o non misurabile, come determinato da RECIST versione 1.1, che hanno manifestato progressione nonostante terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste terapia standard e che non hanno
ricevuto trattamento anti- PD1/PD-L1 precedente.
5. Fase II (MBG453 in monoterapia): Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con patologia nella quale è stata osservata almeno una PR o una CR confermata durante la fase di incremento della dose dello studio con MBG453 in monoterapia. I pazienti devono avere malattia misurabile, come determinato da RECIST v1.1, devono aver manifestato
progressione nonostante terapia standard o essere intolleranti alla terapia standard.
6. Parte di Fase II (MBG453 in associazione a PDR001): Pazienti con tumori in stadio avanzato/metastatico, nelle patologie selezionate indicate di seguito, con almeno una lesione misurabile come determinato da RECIST v1.1, che hanno ricevuto terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard e hanno manifestato progressione dopo l’ultima
terapia precedente:
• Melanoma (Naïve o precedentemente trattati con la terapia anti-PD-1/PD-L1 )
• NSCLC (Naïve o precedentemente trattati con la terapia anti-PD-1/PD-L1 )
• RCC (Naïve o precedentemente trattati con la terapia anti-PD-1/PD-L1 )
7. ECOG Performance Status < 2.
8. Il paziente deve presentare una sede di malattia nella quale la biopsia è fattibile ed essere
candidato alla biopsia tumorale eseguita in base alle linee guida del centro/ospedale. Il paziente
deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale allo/al screening/basale e durante la
terapia in questo studio.
9. Speranza di vita > 12 settimane.

Criteri di esclusione: 

I pazienti eleggibili per questo studio non devono presentare alcuno dei criteri di esclusione elencati di seguito:

1. Presenza di metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale o metastasi al sistema nervoso centrale che richiedono terapia locale diretta al sistema nervoso centrale (quali radioterapia o intervento chirurgico) o dosi crescenti di corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono presentare condizioni neurologiche stabili (per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell’arruolamento nello studio) e non devono aver ricevuto terapia corticosteroidea per almeno 2 settimane prima della somministrazione di qualsiasi trattamento in studio.
2. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi ad altro mAbs.
3. Pazienti con i seguenti valori di laboratorio fuori range definiti da:
• Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 40 mL/min.
• Bilirubinemia totale > 1,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che saranno esclusi se la bilirubinemia totale sarà > 3,0 x ULN o la bilirubina diretta > 1,5 x ULN.
• Alanina-aminotrasferasi (ALT) > 3 x ULN a eccezione dei pazienti che hanno un coinvolgimento epatico da parte del tumore, che saranno esclusi se ALT > 5 x ULN.
• Aspartato-aminotrasferasi (AST) > 3 x ULN a eccezione dei pazienti che hanno un coinvolgimento epatico da parte del tumore, che saranno esclusi se AST > 5 x ULN.
• Conta neutrofila assoluta (ANC) < 1,0 x 109/L
• Piastrine < 75 x 109/L
• Emoglobina < 9 g/dL
4. Cardiopatie clinicamente rilevanti o compromissione della funzionalità cardiaca, compresi uno
qualsiasi dei seguenti:
• Cardiopatie clinicamente rilevanti e/o non controllate quali scompenso cardiaco congestizio che richiede il trattamento (classe NYHA > 2), ipertensione non controllata o aritmie clinicamente rilevanti
• QTcF > 470 msec all’ECG di screening/basale o sindrome congenita del QT lungo
• Infarto miocardico acuto o angina instabile < 3 mesi prima dell’ingresso nello studio
5. Anamnesi positiva per infezione da HIV, HBV o HCV allo/al screening/basale.
6. Neoplasia diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni a questo criterio di esclusione comprendono: neoplasie che sono state trattate curativamente e che non hanno presentato recidiva entro 2 anni prima del trattamento in studio; carcinomi cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamenti escissi; qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto trattamento e carcinoma in situ di qualsiasi tipo, completamente escisso.
7. Qualsiasi condizione clinica che possa, secondo l’opinione dello sperimentatore, compromettere la partecipazione del paziente nello studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego, compliance con le procedure dello studio o interpretazione dei risultati dello studio.
8. Malattia autoimmune in fase attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, comprese colite ulcerosa e malattia di Crohn o qualsiasi condizione che richieda terapia sistemica con corticosteroidi, a eccezione di vitiligine o asma/atopia risolti che sono trattati con broncodilatatori (ad esempio albuterolo). I pazienti precedentemente esposti al trattamento con anti-PD-1/PD-L1 che sono adeguatamente trattati per eruzione cutanea o sottoposti a terapia sostitutiva per endocrinopatie non dovrebbero essere esclusi.
9. Pazienti in trattamento con terapia corticosteroidea sistemica o qualsiasi terapia immunosoppressiva (> 10 mg/die di prednisone o equivalente). L’impiego di corticosteroidi per uso topico, inalatorio, nasale e oftalmico è consentito.
10. Impiego di qualsiasi vaccino per malattie infettive (ad esempio varicella, pneumococco) entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
11. Terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
Per gli agenti citotossici che hanno una tossicità maggiore ritardata, ad es. mitomicina C e nitrosurea, è indicato un periodo di washout di 4 settimane.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (la mediastinoscopia, l’inserzione di un dispositivo di accesso venoso centrale e l’inserzione di un sondino nasogastrico non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
13. Trattamento precedente con anticorpi anti-CTLA4 in associazione a qualsiasi altro anticorpo o farmaco con target specifico per la co-stimolazione dei linfociti T o dei checkpoint.
14. Partecipazione a uno studio sperimentale interventistico (non immunoterapia) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Partecipazione precedente a uno studio interventistico sperimentale con un vaccino antitumorale o immunoterapia, a eccezione degli studi con anti-PD-1 o anti-PD-L1.
16. Presenza di tossicità di Grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) > 2 (escluse alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se di Grado CTCAE > 3) dovuta alla terapia antitumorale precedente.
17. Uso di fattori di crescita ematopoietici stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) < 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio. E’ consentito l’uso di un agente stimolante l’eritropoiesi se è stato iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente riceve un dosaggio stabile.
18. Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, a eccezione di radioterapia palliativa a un campo limitato, come ad esempio per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale che provoca un dolore localizzato. Per consentire la valutazione della risposta al trattamento, i pazienti arruolati nella parte di Fase II devono aver presentato stabilmente malattia misurabile che non è stata sottoposta a irradiazione.
19. Donne in gravidanza o allattamento, dove la gravidanza è definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per l’hCG. In casi rari di tumore endocrino secernente, i livelli di hCG possono essere superiori ai limiti della norma in assenza di gravidanza nella paziente. In questi casi il test serico hCG dovrà essere ripetuto (con risultato non in aumento) e dovrà essere eseguita un’ecografia vaginale/pelvica per escludere una gravidanza. Queste pazienti potranno entrare nello studio dopo conferma dei risultati e discussione con un rappresentante medico di Novartis.
20. Le donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, non possono partecipare al presente studio a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di MBG453 in monoterapia o in associazione a PDR001. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
• Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili.
• Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
• Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening/basale). Per le pazienti donne in studio il partner sterilizzato deve essere l’unico partner.
• Impiego di contraccezione ormonale combinata per via orale (estrogeno e progesterone), iniezione o impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o impiego di altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di insuccesso < 1%), ad esempio anello ormonale vaginale o contraccezione ormonale transdermica.
Nel caso di contraccezione orale le donne devono aver assunto dosi stabili dello stesso contraccettivo ormonale per via orale per un minimo di 3 mesi prima dell’assunzione del trattamento in studio.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea) con un profilo clinico adeguato (ad esempio età appropriata, anamnesi positiva per sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia) o a legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.
21. I pazienti sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali durante l’assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo il termine del trattamento in studio e non devono concepire un figlio nello stesso periodo di tempo. Anche i pazienti vasectomizzati devono utilizzare un preservativo per prevenire il passaggio del farmaco nel liquido seminale.

Numero di pazienti previsti: 

25

Trattamento sperimentale: 

MBG453 in monoterapia (Fase I)
MBG453 in associazione a PDR001 (Fase Ib)
MBG453 in monoterapia nei pazienti con tumori solidi (Fase II)
MBG453 in associazione a PDR001 in patologie selezionate (Fase II)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Fase I-Ib: Caratterizzare la sicurezza di impiego e la tollerabilità di MBG453 in monoterapia e in associazione a PDR001 e identificare le dosi raccomandate per gli studi futuri.
Fase I-Ib valutazione della dose: Valutare ulteriormente la sicurezza di impiego e la tollerabilità di dosi differenti di MBG453 in monoterapia o in associazione a PDR001
Fase II: Valutare l’attività antitumorale di MBG453 in monoterapia in pazienti con tumori solidi, e in associazione a PDR001 in patologie selezionate (melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule – NSCLC, carcinoma a cellule renali – RCC).

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare l’attività antitumorale preliminare di MBG453 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001.
• Effettuare un confronto iniziale di sicurezza d’impiego, farmacocinetica ed efficacia di MBG453 e PDR001, somministrati in associazione secondo uno schema una volta ogni 2 settimane (Q2W) e ogni 4 settimane (Q4W).
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico di MBG453 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001.
• Valutare l’insorgenza di anticorpi anti-MBG453 e anti-PDR001.
• Valutare i possibili fattori predittivi dell’efficacia di MBG453 somministrato in monoterapia e dell’associazione di MBG453 e PDR001 in campioni tumorali.
• Valutare l’effetto farmacodinamico di MBG453 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001 in campioni tumorali.
• Descrivere la distribuzione della sopravvivenza dei pazienti trattati con MBG453 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001 per ciascun gruppo di malattia.

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione Sviluppo Nuovi farmaci per Terapie Innovative - Oncologia medica

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489439
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Dip. Oncologia Medica ed Ematologia Humanitas Cancer Center

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2015-002354-12 

Data di inserimento: 11.12.2016

Data di aggiornamento: 14.02.2018

Promotore

Novartis Pharma S.p.A.

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano

Telefono: 0257489439

Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Localita: Milano

 

<< Torna a "Studi Fase I"