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D419NC00001 - Studio di fase I di Durvalumab e IPH2201 in soggetti adulti affetti tumori solidi avanzati selezionati

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio, Carcinoma della prostata, Neoplasie del polmone, Tumori del colon retto, Carcinoma del pancreas esocrino, Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea

Criteri di inclusione: 

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Consenso informato scritto firmato e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Legge sulla portabilità e responsabilità dell’assicurazione sanitaria negli Stati Uniti d’America [USA]) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, ivi comprese le valutazioni di screening

2. Età ≥ 18 anni al momento dell’ingresso nello studio

3. Nella fase di aumento della dose, i soggetti devono avere una documentazione istologica di MSS-CRC, NSCLC, cancro endometriale, cancro ovarico epiteliale sieroso di alto grado (tra cui il cancro tubarico e il cancro peritoneale), cancro della cervice uterina, cancro della prostata resistente alla castrazione o adenocarcinoma pancreatico in stadio avanzato ricorrente o metastatico.

4. Nella fase di espansione della dose, i soggetti devono avere una documentazione istologica di MSS-CRC, NSCLC, cancro endometriale o cancro ovarico epiteliale sieroso di alto grado (tra cui il cancro tubarico e il cancro peritoneale) in stadio avanzato ricorrente o metastatico.

5. I soggetti devono aver ricevuto, con successiva progressione della malattia o essere refrattari ad almeno una linea di terapia sistemica standard, nel contesto ricorrente/metastatico, appropriata per il tipo specifico di tumore. Inoltre, i soggetti devono soddisfare tutti i criteri specifici del tumore indicati in seguito, con progressione documentata dalla terapia precedente all’ingresso nello studio. L’intervallo di progressione tra due linee di terapia definisce linee di terapia separate. Nella determinazione dell’idoneità, saranno considerate linee di terapia sia i trattamenti standard sia quelli sperimentali.
a. Cancro ovarico:
i. I soggetti possono aver ricevuto fino a 3 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica. Tutti i soggetti devono aver ricevuto in precedenza un regime a base di platino e avere presentato progressione della malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dal suo completamento.
- Nella fase di espansione della dose, sarà arruolato un numero di soggetti approssimativamente uguale dai seguenti due gruppi: Da 1 a 2 rispetto a 3 precedenti linee di trattamento nel contesto ricorrente/metastatico
ii. Nessuna evidenza di ostruzione parziale o completa dell’intestino tenue entro le 4 settimane precedenti alla prima dose programmata e capacità di mantenere peso e idratazione unicamente con l’alimentazione orale, senza necessità di nutrizione o idratazione IV o enterale supplementare (ovvero, non vi è alcuna necessità di sondini G [gastrostomici] o J [digiunostomici], né di nutrizione o idratazione parenterale totale). Sono esclusi i soggetti con paracentesi attiva/in corso.

b. MSS-CRC:
i. I soggetti possono aver ricevuto fino a 3 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica
- Nella fase di espansione della dose, sarà arruolato un numero di soggetti approssimativamente uguale dai seguenti due gruppi: Da 1 a 2 rispetto a 3 precedenti linee di trattamento nel contesto ricorrente/metastatico
ii. I CRC NON devono avere un sistema di riparazione del DNA difettoso (instabilità dei microsatelliti), documentato da analisi. Un sistema di riparazione del DNA difettoso è definito da:
◦ Alta frequenza di instabilità dei microsatelliti con variazioni rilevate in 2 o più profili di analisi
dei marcatori dei microsatelliti (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 o MONO-27)
OPPURE
◦ Analisi immunoistochimica che dimostra l’assenza dell’espressione proteica di una o più delle seguenti proteine: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2.

c. NSCLC: I soggetti devono presentare, come dimostrato dall’esame istologico, un NSCLC allo stadio IIIb o IV o una PD o ricorrente successiva a terapia multimodale (radioterapia, resezione chirurgica o chemioradioterapia definitiva) per malattia localmente avanzata.
i. I soggetti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica. Le terapie precedenti devono avere compreso un regime a base di platino.
ii. La terapia di mantenimento successiva alla chemioterapia a base di doppietto di platino non sarà considerata una linea di terapia separata.
iii. Le precedenti terapie adiuvanti o neoadiuvanti contenenti platino o la chemioradioterapia definitiva somministrata per malattia localmente avanzata, sono considerate terapie di prima linea solo se la malattia ricorrente (locale o metastatica) si è sviluppata entro 6 mesi dal completamento della terapia. I soggetti con malattia ricorrente in > 6 mesi devono inoltre aver presentato progressione in seguito a un regime chemioterapico a base di platino successivo, somministrato per il trattamento della ricorrenza.
iv. Lo stato del PD-L1 sarà determinato in modo prospettico mediante IHC prima dell’arruolamento nella fase di espansione della dose. Almeno 10 dei 20 soggetti iniziali con NSCLC arruolati devono presentare un tumore PD-L1+. Analogamente, se l’arruolamento nella coorte NSCLC continua fino a un massimo di 40 soggetti, almeno 20 di essi devono
presentare un tumore PD-L1+.
v. Sono esclusi i soggetti con mutazione sensibilizzante dell’EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico] o traslocazioni della chinasi del linfoma anaplastico note. I tumori di tutti i soggetti devono essere analizzati e confermati essere EGFR wild-type (mediante IHC o sequenziamento) e chinasi del linfoma anaplastico wild-type (mediante IHC, ibridazione in situ con fluorescenza o sequenziamento) in un laboratorio clinico statunitense abilitato dagli Emendamenti per il miglioramento dei laboratori clinici. Nei Paesi al di fuori degli Stati Uniti si deve utilizzare uno dei metodi di analisi per mutazione di EGFR e per traslocazioni della
chinasi del linfoma anaplastico indicati che goda dell’approvazione regolatoria nel Paese in cui il soggetto viene arruolato.

d. Cancro endometriale:
i. I soggetti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica.
ii. I soggetti affetti da cancro endometriale NON devono avere un sistema di riparazione del DNA difettoso (instabilità dei microsatelliti), documentato da analisi. Un sistema di riparazione del DNA difettoso è definito da:
◦ Alta frequenza di instabilità dei microsatelliti con variazioni rilevate in 2 o più profili di analisi dei marcatori dei microsatelliti (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 o MONO-27)
OPPURE
◦ Analisi immunoistochimica che dimostra l’assenza dell’espressione proteica di una o più delle seguenti proteine: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2.

e. Cancro della cervice uterina, cancro della prostata resistente alla castrazione o adenocarcinoma pancreatico (solo nella fase di aumento della dose): I soggetti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica. I soggetti con cancro della prostata resistente alla castrazione devono avere presentato progressione in seguito a una terapia con abiraterone o enzalutamide.

6. I requisiti relativi al tessuto tumorale sono i seguenti:
a. Mentre viene determinata la sicurezza del livello di dosaggio, i soggetti arruolati in ciascuna coorte di aumento della dose devono fornire campioni tumorali d’archivio per correlativi studi sui biomarcatori. Nel caso tali campioni non siano disponibili, deve essere eseguito un prelievo bioptico fresco. Mentre si eseguono ulteriori indagini farmacodinamiche, i soggetti arruolati in
ciascuna coorte di aumento della dose devono presentare almeno una lesione suscettibile di biopsia e durante il Periodo di screening devono fornire un campione bioptico precedente al trattamento. Se clinicamente fattibile, i soggetti nella fase di aumento della dose arruolati per l’esplorazione della farmacodinamica devono fornire un campione bioptico durante la
Settimana 9.
b. I 20 soggetti iniziali in ciascuna coorte di espansione della dose devono presentare almeno una lesione suscettibile di biopsia e devono fornire un campione bioptico precedente al trattamento durante il Periodo di screening e, se clinicamente possibile, un campione bioptico durante la Settimana 9. Se una determinata coorte di espansione della dose viene ampliata oltre i 20 soggetti iniziali, i soggetti aggiuntivi devono fornire un campione tumorale d’archivio ottenuto da un prelievo bioptico eseguito nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio o devono fornire un campione bioptico precedente al trattamento durante il Periodo di screening. Se clinicamente fattibile, tutti i soggetti nella fase di espansione della dose devono fornire un campione bioptico durante la Settimana 9.

7. I soggetti devono presentare almeno una lesione misurabile con i RECIST v1.1 (Eisenhauer et al.,2009).
a. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è ben definita, misurabile secondo i RECIST, ed è chiaramente progredita durante o dopo la terapia più recente.
b. Oltre alla lesione bersaglio, i soggetti sottoposti a prelievo bioptico di tessuto tumorale fresco devono presentare, a giudizio dello sperimentatore, altre lesioni suscettibili di biopsia con rischio accettabile; nel caso non sia presente alcuna altra lesione adeguata per la biopsia, una lesione bersaglio per i RECIST utilizzata per la biopsia deve presentare un diametro maggiore
≥ 2 cm.

8. Punteggio dello stato di validità dell’ECOG (Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia) pari a 0 o 1.

9. A partire dal Giorno 1 della Settimana 1, i soggetti con metastasi al CNS (sistema nervoso centrale) devono essere stati trattati, essere asintomatici e soddisfare le seguenti condizioni:
a. Non essere stati sottoposti ad alcun trattamento concomitante, compresi, senza pretesa di esaustività, intervento chirurgico, radioterapia e/o corticosteroidi
b. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal trattamento del CNS e almeno 14 giorni dall’ultima dose di corticosteroidi, e i soggetti devono essere clinicamente stabili e non presentare alcun sintomo di metastasi al CNS o sequele da radiazioni

NOTA: I soggetti con sintomi clinici di compressione midollare o con malattia leptomeningea sono esclusi dallo studio

10. Funzioni organiche adeguate, determinate da:
a. Analisi ematologiche (i criteri i – iii non possono essere soddisfatti in caso di trasfusioni di sangue recenti o se entro 2 settimane dall’inizio del trattamento in studio si presenta la necessità di supporto continuo con fattore della crescita):
i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/l (1.500/mm3)
ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/l (100.000/mm3)
iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl entro le prime 2 settimane precedenti alla prima dose
b. Funzionalità renale:
CrCl (Clearance della creatinina) calcolata* o CrCl delle urine delle 24 ore > 50 ml/min

*Per calcolare la CrCl verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault
c. Funzionalità epatica:
i. TBL (bilirubina totale) ≤ 1,5 × ULN (limite superiore della norma); per soggetti con
malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 3 × ULN
ii. AST (aspartato-aminotransferasi) e ALT (alanina-aminotransferasi) ≤ 2,5 x ULN
(l’AST/ALT può risultare fino a 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche, ma non può essere
associata a livelli elevati di bilirubina)

11. Le donne in età fertile con un compagno non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dallo screening e devono acconsentire a continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale. È vivamente raccomandato che per tutto questo periodo i compagni delle donne utilizzino anche un preservativo maschile più spermicida. L’interruzione della contraccezione dopo questo punto deve essere discussa
con un medico responsabile. L’astinenza periodica, il metodo Ogino-Knaus e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.
a. Si definiscono donne in età fertile quelle non chirurgicamente sterili (ovvero la sterilizzazione chirurgica comprende la legatura tubarica bilaterale, l’ovariectomia bilaterale o l’isterectomia) o non in fase postmenopausale (definita da 12 mesi di amenorrea in assenza di una causa medica alternativa).
b. Per metodo contraccettivo altamente efficace si intende un metodo che, quando utilizzato costantemente e correttamente, si traduce in una bassa percentuale di insuccessi (ovvero, meno dell’1 % all’anno). I metodi contraccettivi accettabili sono descritti nella Tabella 4.1-1.
c. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo compagno sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
d. I soggetti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall’allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale.

12. I soggetti di sesso maschile non sterilizzati sessualmente attivi con una compagna in età fertile devono usare un preservativo maschile con spermicida dal Giorno 1 fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del prodotto sperimentale. È vivamente raccomandato che per tutto questo periodo le compagne degli uomini utilizzino anche un metodo contraccettivo efficace (vedere Tabella 4.1-1). Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione: 

1. Precedente trattamento con agenti immunoterapici tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agonisti della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale, inibitori del checkpoint immunitario o inibitori delle cellule NK, compresi gli agenti mirati a KIR, PD-1, PD-L1, CTLA-4, OX40, CD27, CD137 (4-1BB), CD357 (GITR) e CD40. Un trattamento precedente con vaccini antitumorali è consentito, previa discussione con il responsabile del monitoraggio medico.

2. Precedente partecipazione a studi clinici a scopo registrativo che includono durvalumab, da solo o in combinazione, nei quali le analisi per l’endpoint primario non siano ancora state completate.

3. Reazione allergica nota a qualsiasi componente di durvalumab o IPH2201.

4. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, tranne nel caso si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.

5. Ricevimento di qualsiasi terapia antitumorale convenzionale o sperimentale entro le 4 settimane precedenti la prima dose di durvalumab e IPH2201.

6. Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica od ormonale concomitante per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di ormoni per patologie non correlate al tumore (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Il trattamento locale (ad es. con intervento chirurgico o radioterapia locali) delle lesioni isolate a scopo palliativo fuori dal periodo di valutazione delle DLT è accettabile, previa consultazione e di concerto con il responsabile del monitoraggio
medico.

7. Ricezione di vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose dei prodotti sperimentali. I soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi o attenuati durante lo studio e per 30 giorni dopo l’ultima dose dei prodotti sperimentali.

8. Tossicità da precedente terapia antitumorale non risolte, intese come tossicità variabili da non risolte fino a tossicità di grado 0 o 1 secondo gli NCI CTCAE v4.03, ad eccezione dell’alopecia e dei valori di laboratorio elencati per i criteri di inclusione. I soggetti che presentano tossicità irreversibili per le quali sia ragionevole attendersi che non saranno aggravate dal farmaco in studio (ad es. l’ipoacusia) possono essere inclusi, previa consultazione con il responsabile del monitoraggio medico.

9. Utilizzo attuale o pregresso di farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose. Le eccezioni a tale criterio includono quanto segue:
a. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
OPPURE
b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
OPPURE
c. Steroidi quali premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione per TC [tomografia computerizzata]).

10. Anamnesi di immunodeficienza primaria o trapianto allogenico.

11. Attuali o pregressi disturbi autoimmuni o infiammatori documentati (tra cui malattia infiammatoria intestinale, diverticolite con l’eccezione della diverticolosi, malattia celiaca, sindrome dell’intestino irritabile, granulomatosi di Wegener) entro gli ultimi 2 anni. I soggetti con vitiligine, alopecia, malattia di Graves, ipotiroidismo (ad es. successivo alla sindrome di Hashimoto) stabile in terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiedono trattamenti sistemici (entro gli ultimi 3 anni) non sono esclusi.

12. Malattia concomitante non controllata tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica o gastrite attive, oppure malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in AE dovuti a durvalumab e IPH2201 o compromettere la
capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

13. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro i 28 giorni precedenti la prima dose di durvalumab e IPH2201 o fase di remissione da un intervento chirurgico precedente. Il trattamento chirurgico locale di lesioni isolate con intento palliativo è accettabile.

14. Positività delle analisi per virus dell’immunodeficienza umana, epatite A acuta, epatite B o C attiva.

15. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la partecipazione a questo studio.

16. Altri tumori maligni invasivi entro i 2 anni, tranne i tumori maligni non invasivi quali il cancro cervicale in situ, il cancro cutaneo non melanomatoso o il cancro mammario duttale in situ che siano state curate chirurgicamente. Soggetti con tumori maligni localizzati trattati con intento curativo (ad es.cancro mammario localizzato, cancro della prostata) che rimangono liberi da malattia e sono considerati a bassa probabilità di ricorrenza possono essere arruolati su base individuale, previa discussione e di concerto con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor.

17. Qualsiasi patologia che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o con l’interpretazione dei risultati di sicurezza del soggetto o dello studio.

Trattamento sperimentale: 

Nella fase dello studio di aumento della dose, coorti sequenziali riceveranno durvalumab (1.500 mg Q4W) in
combinazione con IPH2201 a 1 dei 4 livelli di dosaggio previsti (22,5, 75, 225 o 750 mg Q2W) tramite infusione
IV. La durata della somministrazione di entrambi, durvalumab e IPH2201, sarà di 60 minuti (± 5 minuti). Nei giorni di somministrazione in cui vengono somministrati sia durvalumab sia IPH2201, durvalumab sarà somministrato per primo e IPH2201 a partire da 15-30 minuti dopo il completamento dell’infusione di durvalumab. Le potenziali reazioni all’infusione saranno monitorate continuamente e il pretrattamento per ipersensibilità e/o la regolazione della velocità di infusione saranno consentiti come specificato nel protocollo.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivo primario:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità, descrivere le DLT (tossicità limitanti la dose) e determinare la MTD (dose massima tollerata) o il livello di dosaggio più alto definito dal protocollo, se non viene stabilita la MTD di durvalumab in combinazione con IPH2201 nei soggetti con tumori solidi avanzati.

Obiettivi secondari dello studio: 

Obiettivi secondari:
1. Determinare l’attività antitumorale preliminare di durvalumab in combinazione con IPH2201 sulla base dei RECIST (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) v1.1
2. Descrivere la PK (farmacocinetica) di durvalumab in combinazione con IPH2201 e la PK di IPH2201 in combinazione con durvalumab
3. Descrivere l’immunogenicità di durvalumab in combinazione con IPH2201 e l’immunogenicità di IPH2201 in combinazione con durvalumab
4. Caratterizzare l’associazione tra gli esiti clinici determinati da durvalumab in combinazione con IPH2201 e/o l’espressione del PD-L1 e dell’HLA-E (antigene leucocitario umano) nell’ambito del microambiente tumorale.
Obiettivi esplorativi:
1. Valutare ulteriori potenziali biomarcatori prognostici/predittivi di durvalumab in combinazione con IPH2201
2. Determinare l’attività antitumorale preliminare di durvalumab in combinazione con IPH2201 in soggetti con tumori solidi utilizzando gli irRECIST (RECIST immunocorrelati)

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489439
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Dipartimento di Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Luca Gianni
Telefono: 0226436529
Email: gianni.luca@hsr.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-000662-38

Data di inserimento: 19.10.2017

Data di aggiornamento: 07.02.2018

Promotore

Medimmune

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano

Riferimento: Prof. Luca Gianni

Telefono: 0226436529

Email: gianni.luca@hsr.it

Localita: Milano

 

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