D9971C00001-PRIMAVERA - Uno studio modulare di fase I/II, in aperto e multicentrico, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di AZD3470, un inibitore di PRMT5, sia in monoterapia che in combinazione con agenti antitumorali in partecipanti con neoplasie ematologiche

Studio Clinico

Patologia: Linfomi, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

- Valutazione adeguata del Performance Score (ECOG) per adulti o adolescenti (Karnofsy o Lanksy).
- Funzionalità d'organo e del midollo osseo adeguate.

Modulo 1, Coorte 1:

- Età:
   - Parte A (aumento graduale della dose): età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato. 
   - Parte B (ottimizzazione): età ≥ 12 anni. I partecipanti adolescenti devono pesare ≥ 40 kg.
 - Diagnosi di linfoma di Hodgkin classico (cHL) confermata istologicamente secondo i criteri dell'OMS.
 - Precedente trattamento con almeno 2 linee di terapia per il trattamento del cHL (inclusi almeno 2 cicli di BV e anti-PD1) e malattia attiva recidivante/refrattaria documentata che richiede trattamento.
 - I partecipanti devono fornire tessuto tumorale basale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).
- Almeno una lesione linfomatosa misurabile radiograficamente e/o captante FDG (>1,5 cm per le lesioni nodali e >1 cm per le lesioni extranodali).

Modulo 1, Coorte 2:

- I partecipanti devono avere almeno 50 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio.
- Diagnosi di linfoma di Hodgkin classico (cHL) confermata istologicamente secondo i criteri dell'OMS.
- Stadio III o IV secondo Ann Arbor.
- Il partecipante deve aver precedentemente ricevuto almeno 4 cicli di terapia di combinazione standard con A-AVD, N-AVD, AVD o ABVD (in base allo standard di cura regionale, a discrezione dello sperimentatore) come terapia di induzione di prima linea e aver ottenuto almeno una risposta parziale (PR) dopo la terapia di induzione.
- I partecipanti devono fornire tessuto tumorale basale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).

Modulo 1, Coorte 3:

- I partecipanti devono avere un'età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
- Diagnosi istologica confermata di PTCL NOS, ALCL sistemico o AITL secondo i criteri dell'OMS.
- I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia precedente per il trattamento del PTCL e aver esaurito tutte le terapie disponibili con comprovato beneficio clinico. I partecipanti con ALCL devono aver ricevuto un precedente trattamento con BV.
- I partecipanti devono fornire tessuto tumorale basale FFPE.
   - a. Possibilità di eseguire una biopsia durante il trattamento (se il tumore è idoneo alla biopsia).
- Almeno una lesione linfomatosa misurabile radiograficamente e/o captante FDG (> 1,5 cm per le lesioni nodali e > 1 cm per le lesioni extranodali).

Modulo 2, Coorte 1:

- I partecipanti devono avere un'età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
- Diagnosi di linfoma di Hodgkin classico (cHL) confermata istologicamente secondo i criteri dell'OMS.
- Almeno una lesione linfomatosa misurabile radiograficamente e/o captante il FDG (> 1,5 cm per le lesioni nodali e > 1 cm per le lesioni extranodali).
- Il partecipante deve aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia per il trattamento del cHL e avere una malattia attiva recidivante/refrattaria documentata che richieda trattamento.
- I partecipanti devono fornire tessuto tumorale basale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).

Criteri di esclusione: 

- Qualsiasi alterazione significativa degli esami di laboratorio o qualsiasi condizione medica grave e non controllata.
- Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da linfoma, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
- Infezione attiva da HBV o HCV rilevata sierologicamente.
- Assistenza di test HIV positivi.
- Malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferisca con la terapia orale.
- Qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci all'ECG: intervallo QTcF medio a riposo > 470 ms, anomalie clinicamente rilevanti del ritmo, della conduzione o della morfologia e/o qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento del QTc o di eventi aritmici.
- Aver subito una delle seguenti procedure nei 6 mesi precedenti la prima dose:
   - Bypass aortocoronarico,
   - Intervento coronarico percutaneo o sostituzione o riparazione di valvola cardiaca,
   - Impianto di stent vascolare (è ammesso anche lo stent venoso),
   - Sindrome coronarica acuta / infarto miocardico,
   - Angina pectoris instabile o non ben controllata,
   - Aritmie ventricolari che richiedono terapia continua,
   - Fibrillazione atriale non controllata,
   - Ictus emorragico o trombotico (inclusi attacchi ischemici transitori) o qualsiasi altra emorragia del sistema nervoso centrale.
   - Evento tromboembolico venoso o atriale acuto (a meno che non sia considerato stabile o adeguatamente trattato con almeno 3 mesi di terapia anticoagulante).
- Grave valvulopatia cardiaca.
- Insufficienza cardiaca congestizia di grado II-IV.
- Cardiomiopatia pregressa o in atto.
- Ipertensione non controllata.
- Anamnesi di emottisi o emorragia significativa entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
- Tossicità di grado > 1 non risolte da precedenti terapie antitumorali (escluse neuropatia periferica, vitiligine, alopecia e disturbi endocrini controllati con terapia ormonale sostitutiva e anomalie di laboratorio asintomatiche), a meno che non siano immuno-mediate.
- Anamnesi di altra neoplasia primaria.
- Aver ricevuto le seguenti terapie antitumorali: terapia antilinfoma (entro 21 giorni), radioterapia (entro 28 giorni), trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (entro 180 giorni), trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche/terapia cellulare (entro 60 giorni) o inibitore di MAT2A o PRMT5.
- Richiede terapia immunosoppressiva continua, inclusi corticosteroidi sistemici.

Modulo 2 Coorte 1:

- Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) confermata, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di ILD o polmonite clinicamente attive.
- Eventi avversi immuno-mediati di grado ≥3 durante precedente immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari, o qualsiasi evento avverso immuno-mediato di grado ≥2 non risolto.
- Anamnesi di miocardite o pericardite immuno-mediata.
 - Aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente di una precedente immunoterapia.
 - Patologie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse documentate e confermate istologicamente.
 - Refrattarietà a precedenti terapie con inibitori dei checkpoint immunitari (entro 12 settimane dall'ultima dose).
 - Idoneità al trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe.
 - Aver ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche entro 5 anni dalla prima dose del trattamento in studio; non deve presentare malattia del trapianto contro l'ospite attiva.
- Partecipanti con ipersensibilità nota al pembrolizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

Schema di trattamento: 

Sperimentale: Modulo 1: Parte A (escalation della dose) e Parte B (espansione/ottimizzazione della dose)
Nella Parte A, i partecipanti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato/refrattario assumeranno AZD3470 in compresse per via orale fino a PD, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

Nella Parte B, i partecipanti adulti e adolescenti con linfoma di Hodkin r/r assumeranno AZD3470 per via orale fino a PD, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

Il Modulo 1, Coorte 2, valuterà la monoterapia con AZD3470 come terapia di consolidamento in pazienti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) in stadio avanzato (stadio III/IV) di età pari o superiore a 50 anni, che hanno ottenuto una risposta (CR o PR) dopo almeno 4 cicli di terapia standard di prima linea. Saranno valutati sicurezza e tollerabilità, farmacocinetica (PK), farmacodinamica ed efficacia preliminare.

Il Modulo 1, Coorte 3, valuterà la monoterapia con AZD3470 in pazienti con linfoma a cellule T periferiche recidivante/refrattario (PTCL NOS, ALCL, AITL) di età pari o superiore a 18 anni, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale. Saranno valutati sicurezza e tollerabilità, farmacocinetica (PK), farmacodinamica ed efficacia preliminare.

Il Modulo 2, Coorte 1, valuterà AZD3470 in combinazione con pembrolizumab in pazienti con cHL recidivante/refrattario di età pari o superiore a 18 anni, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale. La Parte A (aumento graduale della dose) includerà partecipanti a livelli di dose selezionati, inferiori o pari alla dose massima tollerabile in monoterapia nella Coorte 1 del Modulo 1.

La Parte B (ottimizzazione/espansione della dose) includerà partecipanti a livelli di dose selezionati, valutati nella Parte A, a supporto della dose raccomandata per la fase II di combinazione (RP2D). Saranno valutati sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia preliminare.

Trattamento sperimentale: 

Farmaco: AZD3470
AZD3470 è un nuovo, potente e selettivo inibitore di seconda generazione della metiltioadenosina (MTA), una piccola molecola che inibisce la PRMT5.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) [Periodo di osservazione: dallo screening ininterrottamente fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.]
AE: numero di pazienti con eventi avversi per classe di sistema organico e termine preferito.

SAE: numero di pazienti con eventi avversi gravi per classe di sistema organico e termine preferito.

Incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT) (solo coorti di escalation della dose) [Periodo di osservazione: dalla prima dose di AZD3470 alla fine del Ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni).]
Nelle coorti di escalation della dose nella Parte A, il numero di partecipanti con almeno 1 tossicità dose-limitante (DLT), ovvero qualsiasi tossicità definita come DLT nel Protocollo di Studio Clinico.

Obiettivi secondari dello studio: 

Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la Classificazione di Lugano: Tasso di risposta obiettiva (ORR)/Tasso di risposta completa (CRR) [Periodo di osservazione: dalla prima dose (Ciclo 1 Giorno 1, ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o all'ultima valutazione possibile in assenza di progressione.]
Applicabile al Modulo 1 Coorte 1 e 3 e al Modulo 2 Coorte 1: l'ORR è definito come la proporzione di partecipanti che presentano una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) e il CRR è definito come la proporzione di partecipanti che presentano una risposta completa (CR).

La valutazione del tasso di risposta obiettiva (ORR) e del tasso di risposta completa (CRR) verrà effettuata secondo la classificazione di Lugano per il linfoma di Hodgkin classico (cHL) e il linfoma a cellule T periferiche (PTCL).

Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano: Tasso di conversione da risposta parziale (PR) a risposta completa (CR) [Intervallo di tempo: dalla prima dose (Ciclo 1, giorno 1, ogni ciclo dura 21 giorni) fino alla progressione della malattia o all'ultima valutazione possibile in assenza di progressione].
Applicabile al Modulo 1, Coorte 2: Il tasso di conversione da PR a CR è definito come la proporzione di partecipanti che presentano una PR al basale dopo la terapia di induzione e che successivamente raggiungono una CR. PR e CR vengono valutate dagli sperimentatori secondo la classificazione di Lugano per il linfoma.

Applicabile al Modulo 1, Coorte 2: Il tasso di conversione da PR a CR è definito come la proporzione di partecipanti che presentano una PR al basale dopo la terapia di induzione e che successivamente raggiungono una CR. Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano: Durata della risposta (DoR) [Intervallo di tempo: dalla data della prima risposta obiettiva fino alla progressione documentata o al decesso per qualsiasi causa o alla censura (se non si sono verificati progressione o decesso)]
Applicabile al Modulo 1 Coorte 1 e Coorte 3 e al Modulo 2 Coorte 1: per i pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva (CR o PR), il tempo intercorso dalla data della prima risposta documentata fino alla data di progressione documentata, valutata dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per cHL e PTCL, o al decesso per qualsiasi causa (in assenza di progressione della malattia).

Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per CHL: Tasso di CR duratura [Intervallo di tempo: dalla data della prima risposta completa fino alla progressione documentata o al decesso per qualsiasi causa o alla censura (se non si sono verificati progressione o decesso)]
Applicabile al Modulo 2 Coorte 1: il tasso di risposta completa duratura è definito come la proporzione di partecipanti che hanno una CR con una durata secondo le tempistiche definite dal CSP. Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) [Intervallo di tempo: dalla prima dose (ogni ciclo è di 21 giorni)/dalla randomizzazione (rispettivamente per le parti di studio non randomizzate e randomizzate) fino alla progressione della malattia o al decesso, oppure fino alla censura (se non si sono verificati progressione o decesso), a seconda di quale evento si verifichi per primo]
Applicabile a tutte le coorti: tempo intercorso dalla data della prima dose (parti di studio non randomizzate) o dalla data di randomizzazione (parti di studio randomizzate) fino alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per il linfoma di Hodgkin classico (cHL) e il linfoma a cellule T periferiche (PTCL), o fino al decesso per qualsiasi causa.

Applicabile a tutte le coorti: tempo intercorso dalla data della prima dose (parti di studio non randomizzate) o dalla data di randomizzazione (parti di studio randomizzate) fino alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per il linfoma di Hodgkin classico (cHL) e il linfoma a cellule T periferiche (PTCL), o fino al decesso per qualsiasi causa. Endpoint di risposta valutati dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano: Sopravvivenza globale (OS) [Intervallo di tempo: dalla prima dose (ogni ciclo è di 21 giorni)/dalla randomizzazione (rispettivamente per le parti di studio non randomizzate e randomizzate) fino alla progressione della malattia o al decesso, oppure fino alla censura (se non si sono verificati progressione o decesso), a seconda di quale evento si verifichi per primo]
Applicabile a tutte le coorti: tempo intercorso dalla data della prima dose (parti di studio non randomizzate) o dalla data di randomizzazione (parti di studio randomizzate) fino alla data del decesso per qualsiasi causa.
Misurazione dei parametri farmacocinetici plasmatici: AUC, Cmax, tmax, Ctrough, t1/2 λz, CL/F e Vz/F [Intervallo di tempo: dal giorno 1 del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla fine del trattamento, a intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento]
Applicabile a tutte le coorti: valutato per caratterizzare il profilo farmacocinetico plasmatico di AZD3470.

Misurazione dei parametri farmacocinetici plasmatici in condizioni di digiuno o dopo assunzione di cibo: rapporto tra Cmax, Tmax e AUCtau [Intervallo di tempo: dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 2 a intervalli predefiniti (ogni ciclo è di 21 giorni).]
Applicabile al modulo 1, coorte 1, parte B: effetto preliminare del cibo sulla farmacocinetica plasmatica di AZD3470 somministrato in monoterapia nei partecipanti arruolati nella fase di espansione della dose.
Parametri farmacocinetici urinari, inclusa la percentuale cumulativa di farmaco immodificato nelle urine (Ae,tau) durante l'intervallo di dosaggio e la clearance renale [Intervallo di tempo: dal giorno 1 del ciclo 1 alla fine del ciclo 1 a intervalli predefiniti durante tutto il ciclo (ogni ciclo è di 21 giorni).]
Applicabile al modulo 1, coorte 1, parte A: valutato per caratterizzare il profilo farmacocinetico urinario di AZD3470.
Variazione percentuale rispetto al valore basale di SDMA tumorale misurata mediante IHC. [Periodo di riferimento: dallo screening alla fine del trattamento, a intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento.]
Applicabile al Modulo 1 Coorte 3: per valutare l'inibizione di PRMT5 nel tumore.

Note generali: 

CSP v.5 approvata: apertura Modulo 1 coorte 2, Modulo 1 coorte 3 e Modulo 2.

Data di inizio dell'arruolamento: 23.01.2024

Data di fine dell'arruolamento: 03.05.2029

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-506747-42-00

Data di inserimento: 31.10.2024

Data di aggiornamento: 13.07.2026

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

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