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GO42144 - Studio di fase Ia/Ib di incremento della dose e di espansione della dose, per valutare la sicurezza, la farmacocinetica, e l’attività di GDC-6036 in monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone, Tumori del colon retto, Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, I A, I B

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

I pazienti devono rispettare i seguenti criteri per poter partecipare allo studio:

  • Modulo di Consenso Informato firmato
  • Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
  • Essere compliante con il protocollo di studio, secondo il parere dello sperimentatore
  • Malattia valutabile o misurabile in accordo al RECIST v1.1
  • Gruppo di Oncologia Cooperativa Orientale (ECOG) performance status di 0 o 1
  • Aspettativa di vita ≥12 settimane
  • Adeguata funzione ematologica e d'organo nei 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita da quanto segue:
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1200/µL
    • Emoglobina  ≥9 g/dL
    • Conta piastrinica  ≥100,000/µL
    • Bilirubina totale ≤1.5 x ULN
    • Siero albumina  ≥2.5 g/dL
    • AST e ALT ≤2.5 x ULN con le seguenti eccezioni: I pazienti con metastasi epatiche documentate possono avere AST e/o ALT ≤5.0 xULN; Siero di creatinina ≤1.5 x ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault; (140 - età) x (peso in kg) x (0.85 se donna); 72 x (siero di creatinina in mg/dL); INR  < 1.5  x  ULN e aPTT  <1.5 x ULN

Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici. I pazienti che ricevono un anticoagulante terapeutico devono assumere una dose stabile per almeno 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

  • Per le donne in età fertile: accettano di restare astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare metodi contraccettivi e accettano di astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:
    • Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento  1% all’anno e devono astenersi dal donare ovuli durante il periodo di trattamento e dopo la dose finale del trattamento in studio per almeno: 5 mesi per atezolizumab (Braccio B); Per cetuximab (Braccio C), fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione locale di cetuximab (Foglio illustrativo di Erbitux U.S.; Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Erbitux U.S.A. [RCP]; documento specifico per paese equivalente); 6 mesi per bevacizumab (Braccio D); 2 serttimane per erlotinib (Braccio E); 6 mesi per GDC-6036

Una donna è considerata in età fertile se è postmenarcale, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza una causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. rimozione delle ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (p. es., agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.

Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di < 1% all'anno includono la legatura delle tube bilaterale, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

  • Per gli uomini che non sono chirurgicamente sterili: accettano di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione e accettano di astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
    • Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme comportano un tasso di fallimento  <1% all'anno e devono astenersi dal donare sperma durante il periodo di trattamento e dopo la dose finale del trattamento in studio per almeno: Per cetuximab (Braccio C), si prega di fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione locale di cetuximab (foglio illustrativo di Erbitux U.S.; RCP di Erbitux U.S.; documento specifico per paese equivalente); 6 mesi per bevacizumab (Braccio D); 2 settimane per erlotinib (Braccio E) 4 mesi per GDC-6036
    • Con le partner in gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo per evitare di esporre l'embrione durante il periodo di trattamento e dopo la dose finale del trattamento in studio per almeno: 4 mesi per GDC-6036; Per cetuximab (Braccio C), please refer to local prescribing information for cetuximab (Erbitux U.S. Package Insert; Erbitux E.U. SmPC; equivalent country-specific document); 6 mesi per bevacizumab (Braccio D); 2 settimane per erlotinib (Braccio E)

L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

  • Conferma dell'idoneità del biomarcatore: risultati validi da un test centrale del sangue o da un test locale del sangue o del tessuto tumorale che documentano la presenza della mutazione KRAS G12C

Il test locale del sangue o del tessuto tumorale deve essere eseguito utilizzando un test basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) convalidato dallo sponsor o un test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito presso un CLIA o un laboratorio certificato equivalente.

I pazienti senza i risultati dei test locali disponibili per lo stato di mutazione KRAS G12C devono inviare un campione di sangue per determinare se una mutazione KRAS G12C idonea è presente mediante il test FoundationOne® Liquid CDx (F1L CDx) basato su NGS.

  • Presentazione di un campione di sangue pre-trattamento appena raccolto, indipendentemente dal fatto che i pazienti siano arruolati in base ai risultati del test locale o centrale per la mutazione KRAS G12C
  • Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale freschi (preferiti) o archiviati

È preferibile che il campione provenga dal tessuto tumorale raccolto più di recente e disponibile (entro 5 anni) e, ove possibile, da un sito metastatico della malattia. Vedere il manuale di laboratorio per le istruzioni. 

Per i pazienti arruolati nello Stadio I, è richiesta la conferma del campione di tessuto tumorale disponibile. Per i pazienti arruolati in Stadio II, è richiesta la conferma della spedizione del tessuto tumorale.

Fase I Braccio A Aumento della Dose e Fase I Braccio A Coorti di riempimento

  • Documentazione istologica di malignità incurabile localmente avanzata, ricorrente o metastatica

I pazienti devono aver ricevuto tutta la terapia standard disponibile; o per i quali la terapia standard si è rivelata inefficace o intollerabile, o è considerata inappropriata; o per i quali una sperimentazione clinica di un farmaco sperimentale è uno standard di cura riconosciuto.

I pazienti con NSCLC e adenocarcinoma del colon o del retto non devono avere un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., per NSCLC: mutazioni sensibilizzanti EGFR, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600E, fusioni NTRK, fusioni RET; o per adenocarcinoma del colon o retto: mutazione BRAF V600E, amplificazione ERBB2) come determinato dal test NGS Foundation Medicine, Inc. (FMI) o da un test PCR o NGS convalidato approvato dallo sponsor eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente.

Fase I Braccio A Coorti di riempimento

  • Lesioni accessibili che consentono un totale di almeno due biopsie (pre-trattamento e durante il trattamento) senza il rischio inaccettabile di una complicanza procedurale significativa (ad eccezione dei pazienti con NSCLC, che possono arruolarsi nel braccio A di Stadio I coorti di riempimento senza fornire biopsie tumorali pre e durante il trattamento se è disponibile tessuto tumorale d'archivio)

Al posto di una nuova biopsia pre-trattamento, sarà accettabile una biopsia ottenuta di recente eseguita dopo il completamento dell'ultima terapia antitumorale.

I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o linfonodi o biopsie escissionali, incisionali, punch o pinze per lesioni cutanee, sottocutanee o mucose. Non sono ammessi aspirati con ago sottile, pellet cellulari da versamenti o ascite, campioni di lavaggio e biopsie ossee. Le lesioni target considerate per le biopsie con ago del moncone dovrebbero essere ritenute idonee per il recupero di almeno tre monconi in un dato momento (diametro minimo 18 gauge, se possibile).

Se sono disponibili lesioni multiple, è preferibile ottenere la biopsia durante il trattamento dalla stessa lesione (o organo) della biopsia pre-trattamento, se possibile, per evitare l'introduzione di eterogeneità legate alla sede della metastasi.

Fase II Braccio A1, Braccio A2, e Braccio A3 Coorti di espansione

  • Braccio A1: NSCLC incurabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, documentato istologicamente, senza un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR, riarrangiamento di ALK, riarrangiamento di ROS1, mutazione BRAF V600E, fusioni NTRK, fusioni RET) come determinato dal test FMI NGS o da un test basato su PCR o NGS convalidato approvato dallo sponsor eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o certificato equivalente.

Il paziente deve aver ricevuto tutta la terapia standard disponibile; o per i quali la terapia standard si è rivelata inefficace o intollerabile, o è considerata inappropriata; o per i quali una sperimentazione clinica di un farmaco sperimentale è uno standard di cura riconosciuto

  • Braccio A2: Adenocarcinoma incurabile del colon o del retto, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, documentato istologicamente, senza un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., mutazione BRAF V600E, amplificazione ERBB2) come determinato dal test FMI NGS o da una PCR convalidata approvata dallo sponsor test basato su NGS o NGS eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente.

I pazienti con tumori appendiciali sono esclusi dal braccio A2 ma possono essere inclusi nel braccio A3.

Il paziente deve aver ricevuto tutta la terapia standard disponibile; o per i quali la terapia standard si è rivelata inefficace o intollerabile, o è considerata inappropriata; o per i quali una sperimentazione clinica di un farmaco sperimentale è uno standard di cura riconosciuto.

  • Braccio A3: Tumore solido incurabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico documentato istologicamente, ad eccezione del NSCLC (vedere braccio A1) e adenocarcinoma del colon o del retto (vedere braccio A2)

Il paziente deve aver ricevuto tutta la terapia standard disponibile; o per i quali la terapia standard si è rivelata inefficace o intollerabile, o è considerata inappropriata; o per i quali una sperimentazione clinica di un agente sperimentale è uno standard di cura riconosciuto.

Fase I e Fase II Braccio B (Combinazione Atezolizumab)

  • NSCLC incurabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, documentato istologicamente, senza un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR, riarrangiamento di ALK, riarrangiamento di ROS1, mutazione BRAF V600E, fusioni NTRK, fusioni RET) come determinato dall'FMI NGS test o da un test basato su PCR o NGS convalidato approvato dallo sponsor eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente

Progressione della malattia o intolleranza ad almeno 1 precedente terapia sistemica. Ciò può includere la terapia in monoterapia o in combinazione con un inibitore PD L1/PD-1 sperimentale o approvato.

Se un paziente che è progredito dopo almeno una terapia standard disponibile dispone di ulteriori opzioni di trattamento standard approvate disponibili, il medico dello studio deve offrire queste opzioni di trattamento aggiuntive approvate e discutere i rischi e i benefici di tali trattamenti prima di ottenere il consenso informato per partecipare a questo studio. Questa discussione deve essere documentata nelle cartelle dei pazienti.

  • Conta linfocitaria ≥0.5 x 109/L (500/μL)
  • Adeguata sierologia virale nei 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita di seguito:
    • Test HIV negativo allo screening
    • Test negativo dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening
    • Test positivo dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAb) allo screening, o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti: Anticorpo centrale negativo per l'epatite B totale (HBcAb), Test HBcAb totale positivo seguito da DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL. Il test del DNA dell'HBV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo
    • Test negativo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) allo screening, o test positivo per gli anticorpi dell'HCV seguito da un test negativo per l'RNA dell'HCV allo screening. Il test HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

Fase I e Fase II Braccio C (Combinazione Cetuximab)

  • Adenocarcinoma incurabile del colon o del retto, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, documentato istologicamente, senza un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., mutazione BRAF V600E, amplificazione ERBB2) come determinato dal test FMI NGS o da un test convalidato approvato dallo sponsor - basato su PCR o NGS eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente.

Sono esclusi i pazienti con tumori appendiciali.

I pazienti devono aver manifestato progressione della malattia o intolleranza ad almeno un precedente regime chemioterapico (ad es. FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI  bevacizumab).

Se un paziente che è progredito dopo almeno una terapia standard disponibile dispone di ulteriori opzioni di trattamento standard approvate disponibili, il medico dello studio deve offrire queste opzioni di trattamento aggiuntive approvate e discutere i rischi e i benefici di tali trattamenti prima di ottenere il consenso informato per partecipare a questo studio. Questa discussione deve essere documentata nelle cartelle dei pazienti.

  • Per i pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore del KRAS G12C, acconsentire a fornire quanto segue:
    • Un campione di tessuto tumorale d'archivio raccolto prima del trattamento con l'inibitore KRAS G12C (ad es. campione diagnostico)
    • Un campione di tumore acquisito di recente dopo il completamento dell'ultimo trattamento con inibitore del KRAS G12C

Fase I e Fase II Braccio D (Combinazione Bevacizumab)

  • Tumori solidi incurabili, localmente avanzati, ricorrenti o metastatici, documentati istologicamente

I pazienti devono aver ricevuto tutta la terapia standard disponibile; o per i quali la terapia standard si è rivelata inefficace o intollerabile, o è considerata inappropriata; o per i quali una sperimentazione clinica di un farmaco sperimentale è uno standard di cura riconosciuto. 

  • I pazienti con NSCLC e adenocarcinoma del colon o del retto non devono avere un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., per NSCLC: mutazioni sensibilizzanti di EGFR, riarrangiamento di ALK, riarrangiamento di ROS1, mutazione BRAF V600E, fusioni NTRK, fusioni RET; o per adenocarcinoma di colon o retto: mutazione BRAF V600E, amplificazione ERBB2) come determinato dal test FMI NGS o da un test PCR o NGS convalidato approvato dallo sponsor eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente.
  • Per i pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore del KRAS G12C, acconsentire a fornire quanto segue:
    • Un campione di tessuto tumorale d'archivio raccolto prima del trattamento con l'inibitore KRAS G12C (ad es. campione diagnostico)
    • Un campione di tumore acquisito di recente dopo il completamento dell'ultimo trattamento con inibitore del KRAS G12C

Fase I e Fase II Braccio E (Combinazione Erlotinib)

  • NSCLC incurabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, documentato istologicamente, senza un secondo driver oncogenico concomitante noto (p. es., mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR, riarrangiamento di ALK, riarrangiamento di ROS1, mutazione BRAF V600E, fusioni NTRK, fusioni RET) come determinato dall'FMI NGS test o da un test basato su PCR o NGS convalidato approvato dallo sponsor eseguito presso un laboratorio locale certificato CLIA o equivalente

Progressione della malattia o intolleranza ad almeno 1 precedente terapia sistemica. Ciò può includere la terapia in monoterapia o in combinazione con un inibitore PD L1/PD-1 sperimentale o approvato.

Se un paziente che è progredito dopo almeno una terapia standard disponibile dispone di ulteriori opzioni di trattamento standard approvate disponibili, il medico dello studio deve offrire queste opzioni di trattamento aggiuntive approvate e discutere i rischi e i benefici di tali trattamenti prima di ottenere il consenso informato per partecipare a questo studio. Questa discussione deve essere documentata nelle cartelle dei pazienti.

  • Per i pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore del KRAS G12C, acconsentire a fornire quanto segue:
    • Un campione di tessuto tumorale d'archivio raccolto prima del trattamento con l'inibitore KRAS G12C (ad es. campione diagnostico)
    • Un campione di tumore acquisito di recente dopo il completamento dell'ultimo trattamento con inibitore del KRAS G12C  

Criteri di esclusione: 

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  • Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole
  • Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up
  • Sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale
  • Metastasi note e non trattate del sistema nervoso centrale (SNC) o attive (progressive o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico)

Sono idonei i pazienti con una storia di metastasi al SNC trattate, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  1. Malattia misurabile o valutabile al di fuori del SNC
  2. Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
  3. Nessuna necessità in corso di corticosteroidi come terapia per le metastasi del SNC, con corticosteroidi sospesi per ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento e nessun sintomo in corso attribuito alle metastasi del SNC
  4. Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  5. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening

Nota: i pazienti con nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia e/o intervento chirurgico. Dopo il trattamento, questi pazienti possono essere idonei senza la necessità di ripetere la scansione cerebrale aggiuntiva, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti.

  • Malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa
  • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti ogni due settimane o più frequentemente

Può essere consentito l'inserimento di cateteri pleurici o addominali a permanenza, a condizione che il paziente si sia adeguatamente ripreso dalla procedura, sia emodinamicamente stabile e sintomaticamente migliorato e dopo aver discusso con il monitor medico.

  • Qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente, o infezione grave che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1

Nel contesto di una pandemia o di un'epidemia, lo screening per le infezioni attive dovrebbe essere preso in considerazione secondo le linee guida locali o istituzionali o quelle delle associazioni professionali applicabili (ad es. Società americana di oncologia clinica o Società europea di oncologia medica).

  • Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi
  • Infezione da HIV nota

Per il braccio B, fare riferimento ai requisiti specifici dei test sierologici virali in base ai criteri di inclusione di cui sopra.

  • Qualsiasi altra malattia, disfunzione polmonare attiva o non controllata, disfunzione metabolica, reperto dell'esame obiettivo o reperto clinico di laboratorio che dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che può influenzare l'interpretazione dei risultati, o rende i pazienti ad alto rischio di complicanze terapeutiche
  • Ipercalcemia non controllata (> 1.5 mmol/L mmol/L di calcio o calcio ionizzato> 12 mg/dL o calcio sierico corretto ≥ ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab
  • Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Pazienti con diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o chirurgia significativa del tratto gastrointestinale superiore, inclusa la resezione gastrica, una storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) o qualsiasi infiammazione intestinale attiva (inclusa la diverticolite)
  • Trattamento precedente con qualsiasi inibitore del KRAS G12C, con le seguenti eccezioni:

I pazienti solo nel braccio C, D ed E possono aver avuto un precedente trattamento con un inibitore del KRAS G12C.

  • Trattamento con chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica come terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o terapia endocrina entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di quanto segue
    • Terapia ormonale con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per tumori endocrini sensibili (ad es. cancro della prostata, endometriale, carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali
    • Gli inibitori della chinasi, approvati dalle autorità regolatoria, possono essere utilizzati fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a condizione che l'eventuale tossicità correlata al farmaco sia completamente risolta e dopo aver discusso con il monitor medico.
    • Trattamento con un farmaco sperimentale entro 3 settimane o cinque emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia più breve
    • Può essere consentito un periodo di washout più breve, se il paziente si è adeguatamente ripreso da qualsiasi tossicità clinicamente rilevante e dopo aver discusso con il monitor medico.
  • Radioterapia (diversa dalle radiazioni palliative alle metastasi ossee e dalle radiazioni alle metastasi del SNC come descritto sopra) come terapia del cancro entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Radiazioni palliative alle metastasi ossee entro 2 settimane prima dell'inizio del GDC 6036
  • Eventi avversi di una precedente terapia antitumorale che non si sono risolti di Grado ≤ 1 ad eccezione di alopecia, vitiligine, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o neuropatia periferica di Grado ≤ 2
  • Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei pazienti con un rischio trascurabile di metastasi o morte e/o trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso , carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I)
  • Storia di o disfunzioni cardiovascolari clinicamente significative attive, incluse le seguenti:
    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
    • Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
    • Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o insufficienza cardiaca congestizia che richiede farmaci
    • Aritmie incontrollate, anamnesi o aritmia ventricolare attiva che richiedono farmaci
    • Malattia coronarica che è angina sintomatica o instabile
    • Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms dimostrato da almeno due ECG30 a distanza  > 30 minuti, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo
    • Trattamento attuale con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT
  • In stato di gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 6 mesi dalla dose finale di GDC-6036

Le donne in età fertile (comprese quelle che hanno subito una legatura delle tube) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

Fase I e Fase  II Braccio B (Combinazione Atezolizumab)

  • Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, inclusi, a titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, miocardite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, Sindrome di Guillain -Barré, o sclerosi multipla (vedi protocollo per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle immunodeficienze), con le seguenti eccezioni:

I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.

I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime di insulina sono idonei al trattamento con atezolizumab.

I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (ad es. sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) possono beneficiare del trattamento con atezolizumab a condizione che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:

  1. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
  2. La malattia è ben controllata al giorno 1 e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  3. Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedono psoralene più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali o ad alta potenza nei 12 mesi precedenti
  • Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva allo screening della tomografia computerizzata del torace (TC)

È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

  • Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti antiTNF) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima dell'inizio di atezolizumab e durante il trattamento con atezolizumab, con le seguenti eccezioni:

I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basse dosi o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei allo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del Medical Monitor.

Sono eleggibili per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o l'asma, o corticosteroidi a basse dosi per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.

  • Fosfatasi alcalina (ALP) > 2.5 × ULN, con la seguente eccezione:

I pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate devono avere ALP ≤ 5 x ULN.

  • Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di atezolizumab

Fase I e Fase II Braccio C (Combinazione Cetuximab)

  • Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva allo screening della tomografia computerizzata del torace (TC)

È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

  • Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di cetuximab

Fase I e Fase II Braccio D (Combinazione Bevacizumab)

  • Ipertensione scarsamente controllata (e.g., sistolica >150 mmHg o diastolica > 100 mmHg)
  • Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia con rischio di sanguinamento
  • Uso attuale o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno), o clopidogrel (> 75 mg/giorno)
  • Storia di disturbi trombotici negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • ≥ 2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick durante lo screening o al ciclo 1 programmato. La valutazione del giorno 1 deve essere sottoposta a una raccolta delle urine delle 24 ore e deve dimostrare ≤ 1 g di proteine nelle 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio
  • Emorragia/emottisi polmonare (> 1/ cucchiaino di sangue rosso) entro un mese prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Chiara infiltrazione del tumore nei grandi vasi toracici osservata all'imaging
  • Chiara cavitazione delle lesioni polmonari osservata all'imaging
  • Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di bevacizumab

Fase I e Fase II Braccio E (Combinazione Erlotinib)

  • Riluttanza a smettere di fumare
  • Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva allo screening della tomografia computerizzata del torace (TC)

È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi)

Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di erlotinib

Trattamento sperimentale: 

GDC-6036

Trattamento di controllo: 

Avastin; inavolisib; Tecentriq; Tarceva; SHP2 inh; Cetuximab

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST Meldola Dino Amadori
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
Unità Clinica di Fase I - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia clinica e Sperimentale

Riferimento: Dr. Angelo Delmonte
Telefono: 0543739100
Email: angelo.delmonte@irst.emr.it

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI
Struttura Complessa Oncologia Falk - Dipartimento di Ematologia ed Oncologia - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof. Salvatore Siena
Email: oncologia@ospedaleniguarda.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
UO Oncologia Medica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Dr. Gianluca Del Conte
Email: oncologia.medica@hsr.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Responsabile U.O di Oncologia Medica ed Ematologia

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@humanitas.it

 

Centro Italia

AOU Pisana - Santa Chiara
Via Roma 67 - 56126 Pisa - PI
UO Oncologia Medica 2 - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Dr.ssa Chiara Cremolini
Telefono: 050992192
Email: chiaracremolini@gmail.com

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-000084-22

Data di inserimento: 04.04.2022

Promotore

Genentech, Inc. (Hoffmann-La Roche)

Principal Investigator ITALIA

ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Riferimento: Prof. Salvatore Siena

Telefono: 800638638

Email: oncologia@ospedaleniguarda.it

Localita: Milano

 

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