NICHOL - Studio di fase Ib/II, monocentrico, in aperto, a singolo braccio, con niraparib in associazione ad abemaciclib per pazienti con carcinoma ovarico pluritratto.

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Monocentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

I pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

- Aver letto e compreso il modulo di consenso informato e sottoscrivere lo stesso prima di qualsiasi procedura di studio;
- Età > 18 anni;
- Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
- Diagnosi di carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o primitivo peritoneale confermato istologicamente;
- Recidiva di carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o primitivo peritoneale per il quale non esiste un trattamento standard con intento curativo.
- Disponibilità a fornire tessuto tumorale archiviato: è richiesto un campione di tessuto tumorale incluso in paraffina fissata in formalina (FFPE) o un minimo di 20 vetrini non colorati; se il tessuto archiviato non è disponibile, la paziente deve essere disposta a sottoporsi a biopsia tumorale o a biopsia liquida allo screening (se fattibile dal punto di vista medico);
- Aver completato almeno 2 precedenti regimi chemioterapici per malattia platino-sensibile (definita come recidiva/progressione di malattia dopo almeno 6 mesi dalla fine del platino). Le pazienti devono aver completato l'ultimo regime terapeutico almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale e avere evidenza radiologica di progressione di malattia;
- Aver ricevuto una terapia di mantenimento con un inibitore della polimerizzazione della poliadenosina 5'difosforibosio [poli (ADP ribosio)] (PARPi), ma devono esser sensibili alla chemioterapia a base di platino. La platino sensibilità sarà definita in base alla risposta radiologica o del marcatore CA-125 all’ultima linea di chemioterapia con platino (carbolatino, cisplatino o oxliplatino).
Non è richiesta una risposta al PARPi e le pazienti possono aver avuto una progressione di malattia durante l'assunzione di un inibitore PARP come terapia precedente.
- La precedente terapia con PARP puo esser stata somministrata sia come trattamento per malattia ricorrente, sia come mantenimento dopo un precedente trattamento chemioterapico.
- Aver noto lo stato di BRCA e dell’HRD oppure devono accettare di sottoporsi (durante la fase di screening) al test per HRD e a quello per la ricerca delle mutazioni somatiche di BRCA.
- Accettare di sottoporsi a prelievi ematici durante la fase di screening e alla fine dello studio per le analisi citogenetiche.
- Le pazienti arruolate nella Fase2 devono avere una malattia misurabile secondo criteri RECIST v1.1.
- Performance Status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/L (entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio).
- Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL (entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio) senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni.
- Piastrine > 100.000/L (entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio) senza trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni.
- Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o < 5 x ULN se sono note metastasi epatiche (entro 14 giorni dall'inizio del farmaco/i in studio).
- Bilirubina sierica entro i limiti di normalità (WNL) o < 1,5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale < 2,0 x
ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio).
- Clearance della creatinina > 50 ml/min secondo la formula di Cockroft-Gault.
- Volontà e capacità di rispettare le procedure di studio e follow-up.
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (ematico) entro 3 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Sia gli uomini che le donne devono accettare un adeguato controllo delle nascite, se il concepimento è possibile durante lo studio, e proseguirlo per 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia sperimentale. In questo caso, le pazienti devono sottoporsi a un test di gravidanza mensile per tutta la durata dello studio.
Le pazienti di sesso femminile sono considerate non in età fertile se hanno una storia di legatura delle tube, isterectomia o sono in post-menopausa con un minimo di 1 anno senza mestruazioni.

Ulteriori criteri di inclusione:
- Accettare di non donare sangue durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione: 

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

- Aver ricevuto qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusi agenti immunologici, nelle 4 settimane prima della prima dose della terapia sperimentale in studio
- Essersi sottoposte ad interventi chirurgici maggiori nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento sperimentale, o ad interventi chirurgici minori nei 7 giorni precedenti.
Nota: Nessuna finestra temporale è richiesta per il posizionamento di port-a-cath.
- Le pazienti che hanno ricevuto radioterapia devono averla completata ed esser completamente guarite da eventuali effetti acuti. È necessario un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.
- Storia di qualsiasi tossicità ematologica di grado ≥ 3 dovuta a una precedente chemioterapia che persiste da più di 4 settimane.
- Ipertensione non controllata secondo CTCAE v. 5.0
- Qualsiasi tossicità di grado > 1 causata da terapia precedente (eccetto alopecia o anoressia) che controindica l'inizio di un nuovo trattamento.
- Paziente non in grado di deglutire farmaci per via orale o paziente con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio. Nota: la paziente non deve avere un sondino per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
- Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa da metastasi cerebrali trattate e neurologicamente stabili - definite come metastasi che non hanno evidenza di progressione o emorragia per almeno 28 giorni dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). Qualsiasi corticosteroide sistemico assunto per il trattamento delle metastasi cerebrali deve essere sospeso per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
- Assunzione cronica di farmaci o altri prodotti con un indice terapeutico ristretto e noti per essere substrati del CYP3A4, o farmaci o altri prodotti noti per essere inibitori/induttori del CYP3A4 da moderati a forti e che non possono essere sospesi 2 settimane prima del giorno -3 e continuativamente fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
Nota: La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata.
- I preparati a base di erbe non sono ammessi durante lo studio. Prodotti a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (mahung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng, pompelmo e arancia di Siviglia. I pazienti devono interrompere l'uso di questi prodotti a base di erbe almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
- Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione ai componenti dei farmaci in studio.
- Qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:
    a. Angina pectoris instabile;
    b. Insufficienza cardiaca congestizia;
    c. Infarto acuto del miocardico;
    d. Anomalia di conduzione non controllata con pacemaker o farmaci;
    e. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono idonei i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
- Storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, a titolo esemplificativo, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
- Evidenza di un intervallo QT corretto (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec da un singolo elettrocardiogramma (ECG) eseguito all'inizio dello studio, o sindrome del QT lungo congenita o acquisita.
- Presenza di condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo, condizioni che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance della creatinina stimata <30 ml/min], storia di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, morbo di Crohn o colite ulcerosa preesistente o una condizione cronica preesistente che ha provocato diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
- Pazienti in gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare o conservare il latte entro 30 giorni dalla somministrazione della dose finale di niraparib e abemaciclib.
- Grave infezione attiva al momento dell'arruolamento in studio o un'altra grave condizione medica sottostante che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio.
- Presenza di altri tumori invasivi attivi (ad eccezione dei carcinomi in situ trattati in modo definitivo [ad es. mammella, cervice, vescica, melanoma cutaneo] o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle) negli ultimi 24 mesi.
- Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
- Pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche suggestive di MDS/LMA.
- Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
- Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Storia Infezione attiva da HBV o HCV. Sono ammessi i pazienti la cui malattia è controllata con terapia antivirale. Il test per HBV o HCV non è necessario se non clinicamente indicato.
- Storia di accidente cerebrovascolare, PRES (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi
- La paziente ha ricevuto un trattamento sperimentale in un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della randomizzazione, o è attualmente iscritta a qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) giudicato dallo sponsor di non essere scientificamente o clinicamente compatibile con questo studio.

Schema di trattamento: 

Verrà utilizzato un modello tradizionale 3+3 di dose-escalation, iniziando con il livello di dose più basso e aumentando fino al livello di dose massimo consentito come specificato nel protocollo.
Dose 1: niraparib 100mg 1 volta al giorno + abemaciclib 50mg BID
Dose 2: niraparib 100mg 1 volta al giorno + abemaciclib 100mg BID
Dose 3: niraparib 200mg 1 volta al giorno + abemaciclib 50mg BID
Dose 4: niraparib 200mg 1 volta al giorno + abemaciclib 100 mg BID
Dose 5: niraparib 200mg 1 volta al giorno + abemaciclib 150 mg BID

PARTE 2:
I pazienti eleggibili riceveranno la combinazione niraparib + abemaciclib. La dose somministrata sarà la dose di niraparib e abemaciclib definita nella Fase 1b. I pazienti riceveranno il trattamento in studio fino a quando non sarà documentata una progressione di malattia, non si verificheranno circostanze mediche straordinarie o tossicità intollerabili o finchè il paziente non ritirerà il proprio consenso allo studio.

Trattamento sperimentale: 

Niraparib + abemaciclib

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

PARTE1: studio di Fase 1b, dose finding
I. trovare la dose adeguata (definita come dose massima tollerata non tossica, MTD), della combinazione di niraparib e abemaciclib; questa sarà la dose raccomandata per la Fase2.

PARTE2: studio di Fase 2, monocentrico, in aperto e a singolo braccio
- verificare se la dose di niraparib in associazione ad abemaciclib,individuata nella PARTE1, oltre che ad essere non-tossica, ha un’attività antitumorale.

Obiettivi secondari dello studio: 

PARTE 1: studio di Fase 1b, dose finding
I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di niraparib in combinazione con abemaciclib in pazienti con carcinoma ovarico avanzato.
II. Caratterizzare i parametri farmacocinetici di niraparib in combinazione con abemaciclib.
III. Valutare l'attività antitumorale preliminare di niraparib in combinazione con abemaciclib per il trattamento del carcinoma ovarico avanzato.

PARTE 2: studio di Fase 2, monocentrico, in aperto e a singolo braccio
I. Valutare ulteriori misure di controllo del tumore.
II. Confermare la sicurezza della combinazione di niraparib e abemaciclib in pazienti con carcinoma ovarico avanzato.
III. Valutare la qualità di vita delle pazienti in studio utilizzando il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) Core30 (QLQ-C30), il questionario sulla qualità della vita specifico del cancro ovarico EORTC (QLQ-OV28) e l'EQ -5D-5L, una misura standardizzata dello stato di salute sviluppata dal Gruppo EuroQol.

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-501910-79-01

Data di inserimento: 10.02.2025

Promotore

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Riferimento: Dr. Francesco Raspagliesi

Telefono: 0223902507

Email: francesco.raspagliesi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano