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SPRINKLE - Farmacocinetica, Sicurezza ed Efficacia di Selumetinib in formulazione granulare in bambini in età compresa tra ≥1 e <7anni con NF1 con relativo sintomatico, inoperabile neurofibroma plessiforme - D1346C00004

Studio Clinico

Patologia: Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

- Partecipanti maschi e femmine di età compresa tra ≥ 1 e < 7 anni di età nel momento in cui il loro rappresentante legalmente autorizzato (genitore o tutore) firma il consenso informato.
- Tutti i partecipanti allo studio devono essere diagnosticati con NF1 con PN inoperabile sintomatica come definito nel protocollo.
- I partecipanti devono avere almeno un PN misurabile, definito come un PN di almeno 3 cm misurato in una dimensione, che può essere visto su almeno 3 strati di imaging e avere un contorno ragionevolmente ben definito. I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico per la resezione di una PN sono ammissibili a condizione che la PN sia stata asportata in modo incompleto ed è misurabile. La PN target sarà definita come la PN clinicamente più rilevante, che è sintomatica, inoperabile e misurabile mediante analisi MRI volumetrica.
- Performance status: i partecipanti devono avere una performance Lansky ≥ 70 tranne che nei partecipanti che sono su sedia a rotelle o hanno una mobilità ridotta secondaria alla necessità di supporto meccanico della respirazione (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o pressione positiva continua delle vie aeree) che devono avere un Lansky rendimento ≥ 40.
- I partecipanti devono avere un BSA ≥ 0,4 e ≤ 1,09 m2 all'ingresso dello studio (data della firma ICF).
- Fornitura obbligatoria del consenso per lo studio firmato e datato dal rappresentante legalmente autorizzato di un partecipante (genitore o tutore) insieme al modulo di consenso pediatrico, se applicabile.

Criteri di esclusione: 

- Partecipanti con glioma maligno confermato o sospetto o MPNST. Sono ammessi i partecipanti con glioma di basso grado (incluso il glioma ottico) che non richiedono terapia sistemica.
- Storia di tumore maligno, ad eccezione del trattamento del tumore maligno con intento curativo senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose di intervento in studio e di basso rischio potenziale di recidiva.
- Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di selumetinib.
- Una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica, una disfunzione del sistema d'organo o reperti di laboratorio che, secondo lo sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del partecipante, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di selumetinib o mettere a rischio i risultati dello studio.
- Partecipanti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definita nel protocollo.
- Test di funzionalità epatica: bilirubina > 1,5 × ULN per età, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert (≥ 3 × ULN) o AST/ALT > 2 × ULN.
- Funzione renale: clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo < 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica > 0,8 mg/dl (per partecipanti di età compresa tra ≥ 1 e < 4 anni) o > 1,0 mg/dl (per partecipanti di età ≥ 4 anni ).
- Partecipanti con reperti/condizioni oftalmologiche elencate nel protocollo.
- Avere qualsiasi tossicità cronica non risolta con Grado CTCAE ≥ 2 che è associata a una precedente terapia per NF1-PN (ad eccezione di alterazioni dei capelli come alopecia o schiarimento dei capelli)
- I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con un MEKi (incluso selumetinib) e hanno avuto progressione della malattia, o a causa di tossicità, hanno interrotto il trattamento e/o hanno richiesto una riduzione della dose.
- Avere una funzione ematologica inadeguata definita come: una conta assoluta dei neutrofili < 1500/μl o emoglobina < 9 g/dl o piastrine < 100.000/μl o aver subito una trasfusione (di globuli rossi o altri emoderivati) nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio (data della firma ICF).
- Hanno ricevuto o stanno ricevendo un trattamento target IMP o un altro trattamento target NF1-PN sistemico (incluso MEKi) entro 4 settimane prima della prima dose di intervento in studio, o entro un periodo durante il quale il trattamento target IMP o PN sistemico non è stato cancellato dal corpo (p. es., un periodo di 5 'emivite'), a seconda di quale sia il periodo più lungo.
- Ha ricevuto radioterapia nelle 6 settimane precedenti l'inizio dell'intervento in studio o qualsiasi precedente radioterapia diretta al PN target o non target.
- Assunzione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere inibitori forti o moderati degli enzimi CYP3A4 e CYP2C19 o induttori dell'enzima CYP3A4 a meno che tali prodotti non possano essere sospesi in sicurezza almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose di studiare i farmaci.
- Impossibilità a sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione agli esami di risonanza magnetica. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica della PN target alla risonanza magnetica.

Schema di trattamento: 

Arm A: selumetininb open label. Drug: Selumetinib granule formulation
Drug: Selumetinib capsule formulation

Trattamento sperimentale: 

Selumetinib granulato/capsule

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

Selumetinib AUC0-12 derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 10-12 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1) (each cycle is 28 days) ]
To determine the pharmacokinetics of selumetinib after administration of the selumetinib granule formulation

Adverse Events graded by CTCAE Ver 5.0 [ Time Frame: from screening until 30 days after last dose ]
To assess the safety and tolerability of the selumetinib granule formulation.

Obiettivi secondari dello studio: 

-Palatability using the parent-reported observer palatability questionnaire [ Time Frame: From the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1) for one week, from week 25 (Cycle 7 Day 1) for one week (each cycle is 28 days) ]
To assess the palatability of the selumetinib granule formulation
- N-desmethyl selumetinib AUC0 12 derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 10-12 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1) (each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib AUC0-12 derived after multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2 Day 1)(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib Cmax derived after single and multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1)(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib AUC0-6 derived after single and multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4 and 6 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4 and 6 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1)(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Objective Response Rate [ Time Frame: At screening, at week 17 (Cycle5 Day1), week 33 (Cycle9 Day1), week 49 (Cycle13 Day1), week 73 (Cycle19 Day1) and week 97 (Cycle25 Day1), end of treatment(each cycle is 28 days) ]
To evaluate the efficacy of the selumetinib granule formulation by assessment of Objective Response Rate
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib AUClast derived after single and multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1)(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib tmax derived after single and multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib tlast derived after single and multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib AUC0-24 derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib CL/F derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib Vz/F derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib t1/2 derived after single dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib Rac Cmax derived after multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib and N-desmethyl selumetinib Rac AUC derived after multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib CL/F derived after multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Selumetinib Vss/F derived after multiple dose administration [ Time Frame: Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Parent-to-metabolite ratio for AUC after single and multiple dose administration. [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on Cycle 1 Day 1. Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.
- Parent to metabolite ratio for Cmax after single and multiple dose administration. [ Time Frame: Pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10-12 and 18-24 hours after selumetinib single dose on the first day of study treatment (Cycle 1 Day 1). Pre-dose, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10-12 hours post-dose on week5 (Cycle 2, Day 1).(each cycle is 28 days) ]
To further evaluate the PK of the granule formulation.

Data di inizio dell'arruolamento: 21.01.2022

Data di fine dell'arruolamento: 28.04.2028

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto neurologico Carlo Besta
Via Celoria 11 - 20133 Milano - MI

 

Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino
Piazza Polonia 94 - 10126 Torino - TO

 

Centro Italia

Ospedale Pediatrico Bambin Gesù
Piazza Sant Onofrio 4 - 00165 Roma - RM

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-005608-20

Data di inserimento: 29.09.2022

Data di aggiornamento: 03.01.2024

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto neurologico Carlo Besta, Milano

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Milano

 

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